目前，乳腺癌在全球和中国范围内都具有较高的发病率和病死率[1,2]。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）是极具挑战性的乳腺癌亚型，尤其是晚期TNBC患者，传统治疗选择有限，患者的生存期和预后情况并不理想，对新型治疗方案的需求尤为迫切。近年来，以滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）为靶点的抗体偶联药物（ADC）凭借其精准靶向、高效杀伤的特点，在乳腺癌领域迅速崭露头角，获得临床广泛关注。戈沙妥珠单抗（SG）是全球首个获批的Trop-2 ADC，其独特的药物结构和抗肿瘤机制为SG的优异疗效和良好的安全性奠定了基础[3,4]。本期将从SG的独特结构出发，深入探寻SG的精准抗肿瘤机制。
Trop-2是一种跨膜钙信号转导子，在多种细胞信号途径中发挥作用，其中许多途径与肿瘤的发生发展有关[5]。相关研究也已证明Trop-2可通过β-连环蛋白信号通路调节细胞增殖和自我更新，增强肿瘤细胞的干细胞特性，进而影响肿瘤的发生发展，与预后不良密切相关[5,6]。
Trop-2在正常组织中表达较低，但在多种实体瘤中高表达，因此它是靶向治疗开发的理想靶点。而在乳腺癌患者中，Trop-2高表达的比例约为78%，尤其是TNBC亚型中高达95%，是乳腺癌靶向治疗研发中极具前景的治疗靶点[5,6]。
SG是全球首个靶向Trop-2的ADC，拥有独特的药物结构设计（图1）[7]。
SG采用可特异性靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ，该抗体具有较强的亲和力，且免疫原性低、稳定性高、半衰期长，还具有较强的抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用[8]。并且hRS7 IgG1κ的解离常数（KD）约为0.3nmol/L，提示其与抗原具有高亲和力，可以将药物精准递送至目标肿瘤细胞，促进药物内化，并降低不良反应风险[9]。
SG的载药SN-38是伊立替康活性代谢物（一种拓扑异构酶抑制剂），作用是发挥细胞毒性，可与拓扑异构酶Ⅰ切割复合物结合，阻止DNA链的再链接，从而导致DNA损伤、细胞周期停滞并凋亡，抗肿瘤活性可达到伊立替康的1000倍[10,11]。并且，由于肿瘤细胞表面的抗原数目一般是有限的，每个药物分子的载药量也是有限的，所以载药的半抑制浓度（IC50）范围需要达到纳摩尔水平，而SN-38的IC50达到了纳摩尔水平，适合作为载药[12,13]。
此外，由于从抗体上脱离的载药可形成血浆游离载药，随机分布在体内，可能增加对正常组织的毒性，因此SG在设计时特别关注了血浆游离载药浓度，其血浆游离载药浓度控制在3.3%，使得大部分SN-38与抗体紧密结合，以减少对正常组织的毒性作用，且游离SN-38中位清除半衰期为17.6小时，清除较快，可进一步降低毒性[3,14]。同时，SG也具有较短的中位清除半衰期，低至23.4小时，能够快速从体内清除，降低毒性累积，有助于保障患者治疗的安全性，提高耐受度[3]。
SG使用可水解的酸碱度（pH）敏感性连接子CL2A，将伊立替康活性代谢物SN-38与hRS7 IgG1κ进行偶联。该连接子能够占据SN-38上的有效位点，保障药物在体内递送过程中的稳定性。基于CL2A可pH敏感性水解的特性，SG可将SN-38递送至目标肿瘤细胞及其周围的肿瘤微环境，这一机制既能降低脱靶毒性，又能发挥旁观者效应，实现高效杀伤[3,7,8,15]。
SG的独特结构介导了双重旁观者效应：一方面，当连接子在星空体育登录入口 星空体育在线官网肿瘤细胞外的酸性环境中裂解时，载药可在肿瘤微环境中释放并渗透至更广泛的肿瘤组织，介导空间旁观者效应，以克服结合位点屏障和抗原表达异质性[16]。另一方面，当连接子在靶抗原阳性细胞内裂解时，载药可在其中释放，并作用于临近的靶抗原阴性细胞，介导异质性旁观者效应，同样有助于克服抗原表达异质性，高效杀伤肿瘤细胞[16]。此外，SG的药物抗体比（DAR）高达7.6，抗肿瘤效力较强，有助于增强旁观者效应[17]。
独特的结构设计赋予SG优异的临床特性，使其兼具卓越的抗肿瘤疗效与整体可控的安全性，这一优势已被Ⅲ期临床研究证实。
ASCENT研究是一项国际性、多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验，纳入了529例既往接受过至少两种化疗的晚期TNBC患者，旨在对比SG和单药化疗方案的疗效和安全性[18]。研究结果显示：在468例基线无脑转移患者中，SG相比化疗可显著延长患者的中位无进展生存期（mPFS:5.6个月vs 1.7个月，HR=0.39，P0.0001）及中位总生存期（mOS:12.1个月vs 6.7个月，HR=0.48，P0.0001），并且具有更高的客观缓解率（ORR:35 % vs 5%）[18]。
安全性分析显示，SG的常见不良反应（AE）为血液学毒性和胃肠道毒性，如中性粒细胞减少、贫血、腹泻、恶心等[18]。而眼毒性这一受到临床特殊关注的AE发生率较低，仅5%；并且研究未报告口腔炎[18]。此外，SG组无治疗相关死亡，因AE导致的停药率3%，患者治疗耐受性良好[18]。
SG是全球首个获批的Trop-2 ADC，通过pH敏感性连接子CL2A，将hRS7 IgG1κ和中等毒性的载药SN-38连接为一个有机整体，DAR达7.6，更凭借双重旁观者效应，克服肿瘤异质性，为良好的抗肿瘤效果提供了保障。SG独特的药物设计，为疗效和安全性平衡奠定了基础，Ⅲ期ASCENT研究证实，在经治晚期TNBC患者中，SG显示出优于化疗的生存获益和整体可控的安全性，为经治晚期TNBC提供了新的治疗选择[18]。
1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 等. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）. 中国癌症杂志, 2023, 33(12):1092-1187.
2.中国研究型医院学会乳腺专业委员会, 等. 中国女性乳腺癌预防专家共识. 中国研究型医院, 2022, 9(4):5-13.
4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025. 人民卫生出版社, 2025.
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