STING 信号通路在肿瘤微环境中可增强自然杀伤细胞（NK）及树突状细胞（DC）的迁移能力，有效促进 T 细胞的活化，这一机制的应用已在多种肿瘤的临床前研究中显示出显著的抗肿瘤潜力。尽管 STING 激动剂在治疗早期肿瘤取得了良好的治疗效果，但在晚期实体瘤中的抗肿瘤效果表现不佳，这主要归因于 T 细胞功能的耗竭。
T 细胞耗竭的显著特点在于其效应功能的逐步减弱，这一过程往往伴随着免疫抑制分子的持续性高表达，并导致关键性细胞因子的产生显著下降。这些反应不仅严重阻碍了 T 细胞的正常功能，更成为实现持久 T 细胞依赖性肿瘤免疫的重要阻碍。因此，为了克服 T 细胞耗竭、增强免疫疗法对抗肿瘤的效力，迫切需要开发新的治疗策略。
该研究深入探索了脂质纳米颗粒（LNP）递送 IL-12 mRNA 与 STING 激动剂的免疫联合疗法在逆转 T 细胞耗竭和抗肿瘤效果的作用及机制。研究结果显示，LNP递送的 IL-12 mRNA 与 STING 激动剂联合使用，可能带来更好的临床结果，代表了癌症免疫治疗的有希望的新进展。
该研究开发了一种前沿治疗策略，该策略巧妙地结合了第二代 STING 激动剂（MSA-2）与编码 IL-12 的 mRNA-LNP，旨在有效逆转肿瘤微环境中 T 细胞的耗竭状态。
首先，该策略通过 MSA-2 启动先天免疫反应，有效促进非耗竭 T 细胞向肿瘤部位迁移。随后，mRNA 编码的 IL-12 成功触发了适应性免疫反应，显著激活 CD8+ T 细胞的细胞毒性功能，这不仅高效地清除了肿瘤细胞，还显著抑制 T 细胞的耗竭现象，维持了持久的抗肿瘤活性。STING 激动剂与 mRNA-LNP 的协同作用将肿瘤免疫微环境从抑制状态转变为激活状态，为 T 细胞耗竭问题提供了新的解决方案。
已知 IL-12 星空体育官方入口 星空体育官网具备强大的免疫调节能力，能够改善肿瘤微环境，增强 T 细胞的杀伤能力。然而，IL-12 的临床应用面临两大挑战：一是其体内半衰期极短，二是潜在的系统性毒性风险。
为了克服这些限制，研究团队致力于开发新型核酸递送载体，将编码 IL-12 的 mRNA 治疗分子高效递送至目标部位。为此，研究团队合理设计和合成了一系列新型可电离脂质化合物，这些化合物以哌嗪和哌啶衍生物作为可电离含氨基头部结构，并通过可降解链接键与疏水烷基链相连。经过筛选和优化，成功获得了最优递送载体 DMT7，DMT7 LNP 能够有效将 IL-12 的 mRNA 递送至肿瘤部位，高效表达并分泌 IL-12。
在 B16F10 黑色素瘤和 4T1 乳腺癌小鼠肿瘤模型中的研究结果表明，MSA-2 和 DMT7-IL12 LNP 的共递送显著提升了肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的数量，促进了颗粒酶B、TNF-α 和 IFN-γ等关键细胞因子的产生，并降低 CD8+ T 细胞上的免疫抑制分子如 TIM-3 和 PD-1 的表达。与单独给药 MSA-2 或 DMT7-IL12 LNP 对照组相比，DMT7-IL12 LNP + MSA-2 的联合免疫疗法不仅抑制了注射部位肿瘤的生长，对未注射侧的肿瘤和肺部远端转移灶也表现出良好的抗肿瘤效果，有效逆转免疫抑制微环境中 T 细胞耗竭状态。
值得注意的是，该联合免疫疗法与临床抗肿瘤一线靶点免疫检查点抑制剂 PD-1 单抗也表现出协同治疗作用，进一步凸显了基于 mRNA-LNP 策略在逆转 T 细胞耗竭、促进抗肿瘤免疫治疗中的巨大潜力和临床转化价值，同时这一研究为未来的肿瘤免疫治疗提供了新的思路和治疗策略。
这项工作标志着 mRNA-LNP 策略在逆转 T 细胞耗竭方面的概念验证，其显著改善了免疫抑制性肿瘤微环境，逆转了肿瘤中 T 细胞的耗竭状态。这一创新的联合疗法不仅为肿瘤免疫治疗领域带来了一种有效且安全的解决方案，有望解决 T 细胞耗竭的关键问题，更显著展现了其在强化 CAR-T、TCR 等免疫疗法中的巨大潜力和应用前景。
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