“外挂”大家有听说过吗？这个概念最早起源于电子游戏领域，又叫辅助、意为第三方辅助软件，是一种通过修改游戏数据而为玩家谋取利益的作弊程序或软件。
虽然大多数时候，外挂在游戏领域会带来负面影响，但是如果我们的CAR-T免疫细胞疗法可以有这么一个“外挂”，能够提高其疗效，那肯星空体育官方入口 星空体育官网定是利大于弊的，甚至说“百利而无一害”。
B7-H3抗原，TMIGD2协同刺激因子，这两个外挂加装在CAR-T免疫细胞疗法上，可以优化CAR-T原本被诟病的，大多数只能作用于血液瘤的不足。
目前，全球范围内的所有已上市的CAR-T产品批准适应症均为血液肿瘤，从“血液”到“实体”一直是众多CAR-T研究团队的目标，也有研究团队放弃了对实体瘤的探索，而将CAR-T的下一站定为“自身免疫性疾病”，这种方向上的分歧，也从侧面反应了研究中的困难。
为了跨到实体瘤领域，目前确实有很多的方向显现，今天我们想要让大家了解的，也仅仅是众多方向之一，并不代表之后所有的CAR-T免疫疗法都会采用同样的方法进行改进。
由美国国家癌症研究所指定的研究机构-蒙特菲奥里爱因斯坦综合癌症中心（MECCC），用7年时间推出了TOP CAR”。
在这款CAR-T细胞的研发过程中，Zang博士团队主要做了的两步就是——“靶向B7-H3抗原，以TMIGD2为协同刺激因子”。这一研究成星空体育官方入口 星空体育官网果已经发表在《Science Advances》上，译名为《TOP CAR与TMIGD2作为CAR细胞治疗人类实体瘤的安全有效的共刺激域》，详细阐述了这两个“外挂”的重要性。
上图就是一个很简单的结构图，CAR的结构呢，主要包括三个主要部分胞外结合域、跨膜结构域和胞内结构域。胞外结构域由抗原结合域和铰链区构成；胞内结构域包括共刺激结构域和信号转导结构域构成。
再微观一点，这几个结构域都是由蛋白质组成的，而蛋白质负责的功能又有分别，主要有三：
位于CAR的跨膜结构域的跨膜蛋白可以将CAR的胞外部分与胞内部分连接起来。
位于CAR的胞外结构域的靶向蛋白行使的是抗原结合功能。更具体地说，它是胞外结构域中的单链可变片段（scFv），负责识别和结合特定的肿瘤抗原。
位于CAR的胞内结构域的共刺激蛋白。这个部分包括共刺激结构域和信号转导结构域，共同负责在抗原识别后传递信号并激活T细胞。
B7-H3作为一种免疫检查点分子，在多种实体瘤及其血管系统中呈现高表达状态，而在正常生理状态下的组织表达则相对较低。这种分子通过与其特定的受体相结合，发挥着对T细胞活化与增殖的负调控作用，从而对机体的免疫反应产生影响。
TMIGD2就像一种“催化剂”，能帮助T细胞和NK细胞更加活跃。它与HHLA2这个“合作伙伴”携手，共同传递一种让细胞更活跃的信号。但问题是，当T细胞被唤醒并进一步成熟后，TMIGD2的数量就会持续减少，不再恢复。
这时，缺少TMIGD2的T细胞繁殖能力会变弱，甚至可能显现出老化的迹象。为了保持CAR-T细胞在治疗中的强大作用，我们需要寻找方法来维持TMIGD2的信号强度，这样可以防止细胞老化，保持其繁殖能力，并确保它们释放出正确的信号来对抗疾病。
通过引入TMIGD2作为CAR结构中的共刺激因子域，可以显著提高CAR-T细胞的效应功能。
相较于其他类型的CAR-T细胞（如包含CD28和/或4-1BB共刺激因子域的第二代和第三代B7-H3 CARs），B7-H3.TMIGD2 CAR-T细胞在体外和体内实验中都显示出更优越的抗肿瘤反应、存活率、扩增和持续性。
虽然这只是一个方向，但是背后透露出的是，通过优化CAR设计，特别是选择适合的共刺激因子如TMIGD2，可以大幅度提升CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的预期效果。