近日， 哈尔滨医科大学基础医学院医学遗传学教研室 、中国遗传资源保护与疾病防控教育部重点实验室
近年来， ecDNA 逐渐成为肿瘤研究的热点。 ecDNA 是一类存在于染色体之外、能够独立复制的环状 DNA 结构，细胞遗传学 检测 为 双微体（ double minute chromosome s ， DMs ）。研究表明，约 20% 的肿瘤中存在 ecDNA ，它常常携带癌基因并发生高水平扩增，从而显著增强肿瘤细胞的生长优势 。与传统染色体扩增不同， ecDNA 在细胞分裂过程中往往不均匀分配，这会导致不同肿瘤细胞获得不同数量的癌基因拷贝，从而形成显著的肿瘤内异质性。这种异质性被认为是肿瘤快速进化、治疗耐药以及疾病复发的重要原因。KRAS 是经典的致癌基因之一，在多种肿瘤中发挥关键作用。在胃癌中， KRAS 基因扩增并不罕见，但其是否通过 ecDNA 形式存在以及其功能影响仍缺乏系统研究。
在本研究中，研究团队利用全基因组测序（ Whole-Genome Sequencing ， WGS ）和单细胞 RNA 测序（ single-cell RNA sequencing ， scRNA -seq ）多组学技术，对胃癌样本进行系统分析。在胃癌样本中存在 KRAS 基因的染色体外 DNA 扩增结构（ KRAS - ecDNA ），携带 KRAS - ecDNA 的肿瘤细胞表现出显著升高的 KRAS 表达水平，同时这些细胞呈 现出明显的转录组异质性。进一步分析显示， KRAS - ecDNA 的存在不仅改变了 KRAS 表达，还对肿瘤细胞的多种生物学功能产生深远影响。通过对单细胞转录组数据的深入分析，研究团队发现，与 ecDNA 水平较低的细胞相比， KRAS - ecDNA 高表达细胞表现出一系列显著的分子特征变化。首先，这类细胞显示出显著增强的核糖体生物合成和蛋白质翻译活性，提示其具有更强的蛋白质合成能力，从而支持肿瘤细胞的快速生长。其次，研究发现这些细胞的 DNA 损伤修复通路显著上调。这意味着肿瘤细胞可能具有更强的基因组稳定性维持能力，从而在快速增殖过程中避免致命损伤。此外，研究还观察到多个关键转录因子调控网络发生改变，进一步推动肿瘤细胞表型多样化。值得注意的是， KRAS - ecDNA 高表达细胞中 MHC-II 相关信号通路明显下调。 MHC-II 是抗原呈递的重要分子，其降低可能意味着肿瘤细胞具有更强的免疫逃逸能力。这些发现表明， KRAS - ecDNA 不仅促进肿瘤细胞生长，还可能通过多种机制促进肿瘤进化，为精准治疗提供新思路。
为了探索 KRAS - ecDNA 对治疗响应的影响，研究团队进一步开展了药物敏感性预测分析。结果显示， KRAS - ecDNA 高表达细胞对 MAPK 信号通路抑制剂可能更为敏感，同时对上游受体信号抑制剂也可能具有潜在响应，而对传统化疗药物则表现出广泛耐受趋势。这一结果提示，针对 KRAS - ecDNA 驱动的肿瘤细胞，靶向 MAPK 信号通路可能成为更具潜力的治疗策略。
总体而言，本研究从单细胞水平系统揭示了 KRAS - ecDNA 在胃癌中的功能作用，并提出了 ecDNA 驱动肿瘤异质性的新机制。
随着单细胞技术和基因组学研究的不断发展， ecDNA 在肿瘤发生发展中的作用正在被逐步揭示。未来，通过进一步解析 ecDNA 的形成机制、维持机制以及其在肿瘤演化中的动态变化，有望为肿瘤精准治疗提供新的突破口。本研究的开展为理解胃癌中 ecDNA 驱动的肿瘤进化提供了重要线索，也为探索新的治疗靶点奠定了基础。
孙文靖教授，论文最后通讯作者 ； 傅松滨教授，郝大鹏教授，王浩副 教授 ，贾学渊副教授为论文共同通讯作者。博士研究生管荣，李晨曦，戴新纯为论文 共同 第一作者。
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