解读HER2变异进展，新型ADC药物为HER2变异NSCLC患者带来新的治疗选择。
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%-85%[1]，大多数NSCLC由基因组改变引起，针对NSCLC的预防和治疗策略都面临巨大挑战。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种靶向HER2的新型ADC药物，凭借在DESTINY-Lung系列研究中的优异表现，目前已获得美国FDA加速批准，适用于既往接受过系统治疗的HER2突变的晚期NSCLC患者的治疗，成为了首个获批适用于HER2突变NSCLC的靶向药物。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院赵军教授针对HER2变异相关话题发表真知灼见，以为临床制定更优质的HER2变异NSCLC诊疗策略提供重要参考。
HER2介导细胞生长、分化和存活相关的下游信号通路，其不同变异形式与肿瘤的发生发展密切相关。能否请您谈谈NSCLC中HER2变异的不同形式、临床特征以及临床治疗现状？
HER2可与EGFR、HER3或HER4形成同源或异源二聚体，激活下游信号，促进肿瘤细胞增殖、分化和转移[2]。HER2的变异形式包括三种，分别是突变、扩增、蛋白过表达等。NSCLC的HER2扩增的发生率约为10-20%；HER2过表达的发生率约为6-35%；HER2突变发生率约为2%-4%[3]，最常见的变异类型为HER2 20外显子插入突变，占比约为83.9%[4]，其中亚洲人群中NSCLC的HER2突变率相较欧美人群较高[5]；HER2突变在女性患者中更为常见（约占55%），且多数患者为非吸烟者[6]；HER2突变主要发生在肺腺癌或腺鳞癌中，并且在影像学上表现出更强的侵袭性，易于出现淋巴结转移[7]。此外，有研究显示，HER2突变患者在治疗过程中较易发生脑转移，且总体生存期明显较短[5]。与HER2突变相比，HER2扩增和过表达的病例则缺乏典型的临床特征。
抗HER2靶向治疗在乳腺癌及胃癌领域取得了突破性进展，HER2突变NSCLC治疗领域的探索也在不断地拓展。研究主要集中在单克隆抗体、小分子TKI类药物，但其整体治疗获益需进一步提高。
对于单克隆抗体过去的治疗探索中，曲妥珠单抗联合化疗在针对HER2改变的NSCLC患者治疗中的效果未能达到预期。然而，随着科技的持续发展，曲帕双靶在HER2改变NSCLC治疗领域中进行探索，相较于单靶治疗，双靶方案对HER2突变患者表现出一定的治疗优势，但其疗效提升并不明显，ORR（21%-29%）仍有待进一步提高[8-9]。
在NSCLC治疗领域，泛HER的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物既往探索结果并不理想，这些HER TKI药物为HER2突变NSCLC患者带来的ORR获益整体不超过30%，mPFS为3-6.9个月[10]。
在既往治疗HER2突变NSCLC患者过程中，缺乏有效的选择性靶向药物，大多参照驱动基因阴性患者的治疗模式，以免疫治疗为基础的方案已成为其一线标准治疗选择。但患者治疗发生进展后，往往只能依赖化疗，其疗效和安全性均不尽如人意。因此，当前迫切需要探索更为精准和高效的治疗策略，以满足患者的需求。
随着HER2突变NSCLC治疗领域的不断发展，越来越多的抗HER2药物涌现，但这也对精准检测HER2状态提出规范化要求。基于此，能否请您谈谈您对HER2检测的看法？
HER2突变已被证实可作为NSCLC的治疗靶点，精准的HER2检测对于HER2突变NSCLC的诊断和治疗具有重要意义。目前NCCN、CSCO等国内外权威指南推荐进行HER2检测，其中《NCCN NSCLC临床实践指南》中指出可增加罕见靶点的检测，如NTRK基因融合、高水平的MET扩增和HER2突变[11]；《CSCO NSCLC诊疗指南（2024）》中II级推荐KRAS突变、HER2扩增/突变及MET扩增等基因变异可通过单基因检测技术或二代测序技术(NGS)等在肿瘤组织中进行[12]。并且，值得强调的是，在检测时机上，《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》强烈建议将HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测，充分展示了在NSCLC中进行HER2检测的重要性[13]。
在检测方式上，HER2突变NSCLC可通过PCR或NGS进行检测。其中NGS相比PCR检测，可以覆盖所有的HER2亚型的信息，是临床首选的推荐检测方式[5]。在检测样本的选择上，HER2检测样本优先采用肿瘤组织标本（手术、活检标本等）。当组织取样不可及时，可采用细胞学标本，或采用液体活检标本。
总之，精准识别HER2突变NSCLC至关重要，这是确保患者能从抗HER2靶向治疗中获益的关键前提。期待未来HER2检测能够日益规范化，普及化，结合以T-DXd为代表的新型药星空体育 星空体育平台物，共同为肺癌的精准诊疗奠定坚实基础，从而为HER2突变NSCLC诊疗书写新的篇章。
精准的HER2检测为HER2突变NSCLC患者的治疗提供了重要依据，如何对HER2突变NSCLC进行精准治疗是临床讨论的热点问题。据此，能否请您谈谈HER2突变NSCLC的最新的研究进展，将对我国HER2突变晚期肺癌患者的诊疗实践带来怎样的影响？
随着新型药物的不断发展，基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项显著的研究成果，新型ADC药物T-DXd（5.4 mg/kg）已成功在美国FDA、欧盟和日本获批用于治疗HER2突变晚期NSCLC，成为首个在肺癌领域获得批准的抗HER2靶向治疗药物。同时，国内外指南一致推荐T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC的≥2线治疗方案，《CSCO NSCLC诊疗指南（2024）》更新T-DXd单药用于HER2突变晚期NSCLC后线治疗，推荐级别提升至II级[12]。
本年4月开展的AACR大会上公布DESTINY-Lung05研究成果，该研究旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在≥1线抗肿瘤治疗疾病进展的HER2突变晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性。研究主要终点为独立中心评审（ICR）评估的ORR；次要终点包括研究者评估(INV)确认的ORR；ICR和INV评估的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性[16]。
截至2023年9月23日，共有72名HER2突变NSCLC患者接受了T-DXd治疗。这些患者的中位治疗年龄为57岁，其中有58.3%的患者曾接受过至少2线%的患者曾接受过化疗。研究数据显示，中位随访时间为9.8个月，经过ICR评估的ORR为58.3%，并且经ICR评估，1例达到CR，41例为PR；DCR为91.7%，12个月的PFS率为55.1%。
安全性方面，≥3级的不良反应发生率为51.4%，最常见的≥3级的不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少，安全性可管可控。
总之，DESTINY-Lung05研究再次验证了T-DXd在HER2突变NSCLC中的良好疗效及安全性，促进T-DXd在中国获批相关适应症，为中国HER2突变NSCLC患者带来新的治疗选择。
HER2过表达在NSCLC中的发生率为6-35%,与较差的预后相关，传统抗HER2治疗方案以及免疫和化疗对于HER2过表达NSCLC的疗效非常有限，而ADC药物或将为此类患者带来全新的治疗选择。基于此，能否请您谈谈HER2过表达NSCLC的治疗进展？
T-DXd在HER2突变NSCLC中的卓越疗效毋庸置疑，同时在HER2过表达NSCLC中也有精彩表现。近期权威期刊《Lancet Oncology》公布了II期DESTINY-Lung01研究过表达队列数据[17]，从2018年8月至2020年1月，共49例患者纳入队列1,41例患者纳入队列1A，研究结果显示，两组经ICR评估确认的ORR分别为26.5%和34.1%，其中队列1中13例患者均为PR，队列1A中2例CR及12例PR；两组DCR分别为69.4%和78.0%；两组中位PFS分别为5.7个月和6.7个月；两组中位OS分别为12.4个月和11.2个月。
II期DESTINY-Lung01研究结果验证了T-DXd在HER2过表达晚期NSCLC中的治疗活性，支持其在该领域进行进一步探索。DESTINY-PanTumor02是T-DXd应用于经治HER2表达泛瘤种（含肺癌）的II期临床试验，该研究最新结果公布在权威期刊《Journal of Clinical Oncology》[18]，基于该研究成果，2024年4月5日，T-DXd被FDA加速获批用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤，这是HER2表达实体瘤领域的重大进展。
总之，HER2过表达是NSCLC中预后不佳的疾病分型，目前尚无靶向HER2的标准治疗方案，此类患者存在亟待解决的未满足需求。新型HER2 ADC药物T-DXd展现出更优的治疗潜力，有望为HER2过表达NSCLC患者提供新的治疗选择。期待后续更多针对HER2过表达NSCLC的研究数据出炉，为此类患者提供更多循证依据。
德曲妥珠单抗在肺癌领域布局广泛，全面覆盖HER2突变NSCLC的一线及后线治疗。您作为DESTINY-Lung04研究的中国Leading PI，能否请您为我们介绍该研究的设计，并分享您对德曲妥珠单抗未来临床应用的期待？
在HER2突变NSCLC人群中，上述研究主要是针对HER2突变经治人群，T-DXd逐渐向一线治疗前进。III期DESTINY-Lung04研究是NSCLC适应症的首个头对头试验，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg vs 帕博利珠单抗+化疗一线突变的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。患者将按1:1的比例随机接受T-DXd或标准治疗。
DESTINY-Lung04的主要终点是盲态独立中心审查(BICR)评估的PFS。次要终点包括总生存期、研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的总缓解率和缓解持续时间、药代动力学、患者报告的耐受性、免疫原性和安全性。DESTINY-Lung04研究将在全球多研究中心开展。期待该研究结果公布，能够进一步证 实T-DXd的获益，有望丰富HER2突变NSCLC患者的一线治疗选择。
除DESTINY-Lung04研究外，I期DS8201-A-U106研究旨在评估T-DXd与帕博利珠单抗联合治疗在HER2突变及HER2表达晚期NSCLC队列中的疗效和安全性。此联合方案的探索有望为晚期NSCLC克服抗药性及提高治疗效果提供新的治疗方案。
在HER2扩增方面，HERALD/EPOC1806是一项开放标签、多中心、研究者发起的II期篮子试验，是日本全国癌症基因组筛查项目的一部分，评估了T-DXd治疗经ctDNA检测确定的HER2扩增晚期实体瘤患者的疗效。2023年ASCO大会公布的研究结果显示，德曲妥珠单抗治疗HER2 ctDNA扩增实体瘤的ORR为56.5%，总体DOR为8.8个月，OS获益显著，长达14.6个月。研究结果证实了德曲妥珠单抗对HER2扩增实体瘤同样具有良好的抗肿瘤活性[19]。
总之，T-DXd不仅单药布局HER2突变晚期NSCLC的一线线治疗，同时还积极开展免疫±化疗的相关治疗探索，纳入人群还将广泛覆盖HER2过表达NSCLC人群。期待未来有更多的临床研究数据公布，为HER2变异NSCLC治疗领域提供更多临床试验依据，改善更多患者的生存，书写HER2变异NSCLC诊疗新篇章。
胸部肿瘤中心副主任 胸部肿瘤内一科副主任 主任医师 副教授 博士研究生导师
中国肺癌杂志 青年编委 肿瘤防治研究杂志 编委 中国肿瘤临床杂志 审稿专家