在当前的诊断和分级系统中，成人弥漫性胶质瘤根据是否存在IDH1/2突变以及1p/19q共缺失的情况，分为胶质母细胞瘤（IDH野生型）、星形细胞瘤（IDH突变型且1p/19q完整）和少突胶质细胞瘤（IDH突变型且伴1p/19q共缺失）。
在cIMPACT-NOW更新3和5发布之前，这些肿瘤的分级完全依据组织学特征，第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类指南纳入了这两项更新的结果。
本指南引入了胶质母细胞瘤（特征为EGFR扩增、7号染色体获得伴10号染色体缺失（+7/-10）以及TERT启动子（TERTp）突变）和IDH突变型星形细胞瘤，WHO4级（存在CDKN2A/B纯合缺失）的分子诊断标准。
值得注意的是，在IDH突变型星形细胞瘤中，EGFR扩增、+7/-10染色体改变和TERT启动子突变也偶有发现，但这些改变的发生频率尚不明确，而且在IDH突变型星形细胞瘤中的预后意义也存在争议。
本研究利用四个独立的胶质瘤数据集的数据，包括美国Dana-Farber癌症研究所队列（GENIE-DFCI）队列（n=251）、胶质瘤纵向分析联盟（GLASS）队列（n=77）、纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）队列（n=192）以及癌症基因组图谱（TCGA）队列（n=270），以上构成了含有790例IDH突变型星形细胞瘤的合并队列（图1a）。以确定特定分子改变对IDH突变型星形细胞瘤无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。
图1：a：合并队列（n=790）的肿瘤图谱，包含人口统计学、组织病理、WHO分级和分子信息。b：合并队列中存在EGFR改变和/或CDKN2A/B纯合性缺失的病例百分比，以及既无EGFR扩增或突变也无CDKN2A/B纯合性缺失的病例百分比（标注为EGFR及CDKN2A/B野生型）、存在致病性EGFR改变的病例百分比和存在CDKN2A/B纯合性缺失的病例百分比。c：存在EGFR改变的病例中，基因扩增和致病性激活突变的占比。
在合并队列中，TERTp突变和+7/-10染色体变异极为罕见，且在单变量模型中对生存期无显著影响。2.5%的病例（20/790）存在EGFR改变，包括扩增（1.8%；队列范围0.7%-7.8%）或激活突变（0.8%；队列范围0%-2.6%）（表S1）。CDKN2A/B纯合缺失更为常见，发生率为12.3%（97/790）（队列范围10.8%-22.1%）。4例（0.5%）病例同时存在CDKN2A/B纯合缺失和EGFR改变，而大多数病例（85.7%，677/790）的上述两个基因均为野生型（图1b）。
在EGFR改变中，大部分（14/20）为扩增，其余（6/20）为导致受体结构性激活的致病性突变（图1c）。与CDKN2A/B缺失类似，EGFR改变的存在与更高的组织学分级、更多的总拷贝数变异和更高的肿瘤突变负荷相关，提示EGFR改变与基因组不稳定性和肿瘤进展相关。三个分子定义组之间在年龄、性别或MGMT启动子甲基化频率方面未发现差异（表S2）。
表S2：存在CDKN2A/B纯合性缺失、EGFR改变以及两个基因均为野生型的IDH突变型星形细胞瘤的临床和分子特征（a：共有4例同时存在CDKN2A/B纯合缺失和EGFR改变；b：有3例组织学2级的病例同时存在CDKN2A/B纯合缺失和EGFR改变；c：有1例组织学分级4级的病例同时存在CDKN2A/B纯合缺失和EGFR改变；d：并非所有病例都有可用的MGMT启动子甲基化数据；FGA：基因组改变比例；CNV：拷贝数变异；TMB=肿瘤突变负荷；粗体表示p值0.05，具有统计学显著性。
值得注意的是，EGFR改变仅在GENIE-DFCI队列和GLASS队列中对生存期有显著影响（MSKCC队列中存在生存期缩短的趋势，TCGA队列中无显著影响），而CDKN2A/B缺失在每个独立队列中均对OS有显著影响，这可能与分子改变的发生频率差异有关。
EGFR改变星空体育 星空体育平台的IDH突变型星形细胞瘤患者的生存期显著长于IDH野生型胶质母细胞瘤患者（p0.0001）。按组织学分级进行分层后，仅在组织学2-3级病例中，PFS和OS的差异具有统计学意义（PFS：CDKN2A/B缺失组p=0.0005，EGFR改变组p=0.0007；OS：CDKN2A/B缺失组p0.0001，EGFR改变组p=0.0002），而在组织学4级病例中无显著差异（图1f、g及表S2）。
EGFR改变的类型与总生存期的影响无关，与EGFR和CDKN2A/B均为野生型的病例相比，EGFR扩增（p=0.0008）和致病性突变（p=0.0029）均导致总生存期缩短，且EGFR扩增病例与EGFR突变病例之间无差异。
图1：（d-e）合并队列中，EGFR野生型且CDKN2A/B野生型病例、EGFR扩增病例和致病性EGFR突变病例的无进展生存期（d）和总生存期（e）的Kaplan-Meier曲线级病例（g）的总生存期Kaplan-Meier曲线。（h）合并队列中，EGFR野生型且CDKN2A/B野生型病例、EGFR扩增病例和致病性EGFR突变病例的总生存期Kaplan-Meier曲线；（i-j）多因素分析显示在PFS和OS方面，EGFR改变与年龄、性别、组织学分级及CDKN2A/B纯合缺失的风险比；（k）在OS方面，EGFR扩增、EGFR致病性突变及年龄、性别、组织学分级及CDKN2A/B缺失的风险比（Cox比例风险回归模型同时将队列/数据集来源作为协变量纳入分析）。
本研究的一个显著局限性是IDH突变型星形细胞瘤中EGFR改变相对罕见，不得不合并了多个在患者生存期、EGFR改变类型/频率以及分子分析方法方面存在差异的队列。由于不同的WHO分级以及不同数据库来源的患者生存期存在显著差异，研究者采用多变量Cox比例风险回归分析，并将数据库来源作为协变量，以确定分子特征的独立影响。
尽管相对少见，但EGFR扩增和致病性激活突变可能发生在IDH突变型星形细胞瘤中，且与更差的PFS和OS相关，其影响程度与CDKN2A/B缺失相当但相互独立。虽然这些EGFR改变导致IDH突变型星形细胞瘤患者的生存期显著缩短，但仍然优于IDH野生型胶质母细胞瘤。
总体而言，IDH突变型星形细胞瘤中存在EGFR改变（尤其是在无CDKN2A/B缺失或非WHO 4级的情况下）会导致肿瘤行为显著更具侵袭性，需要更密切的随访和更积极的治疗干预。这些数据表明，EGFR改变的存在可能足以将这些肿瘤升级为WHO4级，若在独立数据集中得到验证，未来的WHO分级系统应予以考虑。
随着分类的不断完善，EGFR靶向治疗在这一罕见的IDH突变型星形细胞瘤分子亚群中的潜在获益尚不明确。鉴于其在预后评估和治疗方面的意义，开展临床前研究是合理的。
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