YAP/TEAD 转录复合物是 Hippo 信号通路的关键效应分子，参与干细胞维持、组织再生以及肿瘤的发生与发展【1】。Hippo 通路核心基因如NF2在间皮瘤、脑膜瘤等肿瘤中常见缺失，YAP1扩增或融合亦广泛存在于多种实体瘤。YAP/TEAD的异常激活不仅促进肿瘤生长，还与经典靶向药物耐药密切相关。因此，靶向YAP/TEAD一直被视为极具潜力的抗肿瘤治疗方向。近年来，多种YAP/TEAD抑制剂相继进入临床，包括靶向 TEAD 棕榈酰化的抑制剂（如VT3989, NCT04665206）、YAP/TEAD 蛋白互作抑制剂（IAG933, NCT04857372）及直接靶向 YAP 的反义寡核苷酸药物（ION537, NCT04659096）等
与传统抑制剂不同，基于蛋白降解的创新策略（如 PROTAC 技术）通过诱导目标蛋白的选择性降解，从根源上阻断致癌信号传导，具有更高效、更持久的治疗潜力【6】。近日，烟台大学药学院及上海栖臻生物医药公司赵克浩团队和临港实验室陆文超团队在 Advanced Science 期刊发表了题为Discover星空体育登录入口 星空体育在线官网y of a Potent and Selective TEAD Degrader with Durable Degradation Activity 的研究论文。该研究报道了一种高效、选择性强且具有持久活性的TEAD降解剂 KG-FP-003，可在纳摩尔浓度下持续降解TEAD蛋白，对 Hippo 通路异常激活（如NF2缺失或LATS1失活）所驱动的恶性肿瘤展现出显著的治疗潜力。部分成果已于2025年美国癌症研究学会（AACR）年会上以 Late-Breaking Poster 形式发布（Cancer Res., 2025, 85(8_Suppl_2): LB438）。
研究团队基于前期工作发现，依赖 TEAD 脂质结合口袋（LBP）的抑制剂或相应 PROTAC 通常疗效有限，且适应症往往集中于胸膜间皮瘤等少数癌种。团队因此以 TEAD–YAP 蛋白互作界面抑制剂为设计基础，设计并合成了基于PPI抑制剂的降解分子，并利用 CRISPR/Cas9 技术在HEK293T细胞中敲入11个氨基酸的HiBiT标签，建立了可在同一细胞系中对TEAD1–4内源蛋白进行定量检测的快速评估体系。这一体系有效克服了TEAD表达量低、抗体特异性不足（尤其是TEAD2）的难题，避免了外源过表达系统带来的偏差。结果显示，KG-FP-003 可选择性降解内源性 TEAD 蛋白，且未观察到常见IMiDs脱靶效应，组学层面进一步证实了其在全蛋白质组水平优异的选择性与分子特异性。
为拓展潜在适应症，研究团队联合 Broad Institute，利用 PRISM细胞系高通量筛选平台系统评估了 KG-FP-003 的抗肿瘤谱。结果表明，与团队此前开发的 TEAD 脂质结合口袋抑制剂 MYF-03-176 相比，KG-FP-003 在卵巢癌、胶质母细胞瘤、骨肉瘤及子宫内膜癌等多种新肿瘤类型中表现出更显著的抑制作用。其广谱抗肿瘤活性与 TEAD1、YAP1 敲除依赖性高度相关，验证了其在靶机制的特异性和有效性。
该研究系统性阐明了 TEAD 蛋白降解的可行性与治疗潜力，标志着从 “抑制 TEAD” 到 “清除 TEAD” 的策略转变。KG-FP-003 作为首批高效 TEAD 降解剂之一，凭借其强效、持久和广谱的特性，为解决传统抑制剂药效受限及亚型补偿等问题提供了全新的方向，为基于转录因子降解的抗癌星空体育登录入口 星空体育在线官网药物研发提供了范式。未来，随着靶向降解技术与肿瘤分子分型研究的深入，TEAD 亚型选择性降解剂有望成为精准肿瘤治疗的新方向，为降低TEAD靶点相关毒性、提升疗效提供全新思路。
该项研究中烟台大学-临港实验室联合培养硕士生曹琳慧及同济大学杨静教授为共同第一作者。烟台大学/上海栖臻生物医药公司赵克浩博士和临港实验室陆文超博士为论文通讯作者。
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