2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会召开期间，多位专家齐聚开展聚焦胃癌靶向治疗前沿的专题直播研讨会。本次会议以为主题，重点围绕Claudin 18.2（CLDN18.2）这一新兴靶点，从检测规范、药物临床应用、安全性管理到未来科研方向，展开了深入对话。本次会议特邀北京大学肿瘤医院张小田教授主持，中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授、中山大学肿瘤防治中心王风华教授、南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授齐聚一堂。与会专家一致认为，随着佐妥昔单抗等药物获批并写入指南，胃癌精准诊疗已步入新阶段，同时也面临多靶点共表达、个体化策略选择等复杂挑战。本文整理自现场专家讨论实录，旨在为临床实践提供参考，并展望未来研究方向。
CLDN18.2靶点对临床来说并不陌生，从FAST研究2016年步入我们视线的检测、以及靶向药物的临床应用方案写入指南，经过了9年。我想请曲秀娟教授谈谈CLDN18.2检测在临床实践中的意义。
精准治疗必须依托精准检测。晚期胃癌目前已进入精准治疗时代，临床对于不可切除患者会进行包括人表皮生长因子受体2（HER2）、微卫星不稳定状态（MSI）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）及CLDN18.2在内的多个靶点检测。今年更新的CSCO指南将CLDN18.2检测从2A类证据、II级专家推荐提升至1B类、I级推荐，其高表达判读标准多基于临床试验制定的阈值体系，如SPOTLIGHT和GLOW研究中定义≥75%肿瘤细胞具有免疫组化（IHC）2+/3+强度膜染色的人群为高表达人群。需要注意的是，检测必须规范化、标准化，包括抗体和平台的选择都需要进一步规范，以保证准确的解读和检测，为治疗提供可靠前提。
基于药物的可及性，CLDN18.2检测已成为临床实践的必要前提。在实现检测可行性之后，亟需病理科与临床医生共同推动其标准化应用。本年度CSCO指南已明确规定了CLDN18.2的表达阈值，并以表格形式清晰呈现。与以往HER2采用的“3+”、“FISH阳性/阴性”分类方式不同，CLDN18.2直接规定了明确的阳性阈值，而非描述性分级，这标志着精准治疗迈向更精细的分层策略。
药物的研发依托于关键III期临床研究。今天我们非常荣幸邀请到王风华教授，她的团队在徐瑞华教授带领下深入参与了GLOW研究。接下来有请风华教授从研究者角度谈一谈，该药物从临床研究到写入指南后，在临床实践中需考虑哪些方面？
GLOW研究由徐瑞华院长作为主要研究者（Leading PI）领导，我也有幸以研究者的身份加入。在药物适应症正式获批之前，我们已有机会深切体会到佐妥昔单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的疗效和安全性。2025年CSCO指南明确推荐，对于CLDN18.2高表达（IHC 2+/3+、≥75%肿瘤细胞表达）、HER2阴性的患者，将佐妥昔单抗联合标准化疗作为一线。去年由于药物尚未可及，该类治疗尚未被广泛重视，但随着去年底适应症的正式获批2，目前该方案已成为临床必需选择。
第一，推动了CLDN18.2的精准检测意识与实践；第二，促进学界更加关注CLDN18.2阳性人群的个体化治疗。该靶点自发现以来历经约18年探索，近一年才正式进入临床应用，它不仅是在胃癌、也在多个瘤种中开启了CLDN18.2精准治疗的新时代，为后续新药研发、治疗策略优化及临床研究设计奠定了重要基础。
佐妥昔单抗凭借两项大型临床试验，在奠定其适应证和临床必要性的同时，也带来了新的挑战，即如何进一步优化治疗策略，包括靶向与免疫治疗的组合，以及精准人群的筛选。前两位教授的分享使我们更有信心——检测标准明确，药物也已可及，接下来关键在于临床实践中如何规范应用。在肯定疗效的同时，许多临床医生和患者十分关注佐妥昔单抗特有的不良事件管理。由于CLDN18.2在正常胃上皮中也有表达，其安全性管理尤为重要。接下来想请教魏嘉教授，随着临床应用经验的积累，我们应如何进一步完善其不良事件的精细化管理？
正如风华教授所言，基于SPOTLIGHT和GLOW两项临床研究，CLDN18.2靶向治疗已在晚期胃癌一线确立其地位。然而，这两项研究的数据也显示，由于该靶点本身在正常胃肠道上皮中表达，消化道反应成为其相对特殊的不良事件。在早期临床研究阶段，作为首个针对该靶点的抗体药物，我们对不良事件管理的认识仍在不断积累，对于消化道反应的处理也随着临床实践的推进而逐步提升认知。尽管研究采用双盲设计，但仍可依据副作用特征推测出用药组别。随着临床经验的丰富，我们逐渐认识到预防止吐的重要性，例如使用激素预处理并不影响疗效。因此，在研究中后期及临床实践中，预防性止吐已得到充分重视。这类主观性不良反应星空体育 星空体育平台可能直接影响患者依从性和治疗周期，甚至影响靶点阻断效果及预后。
目前临床上会在用药前评估患者基本情况，如原发灶是否切除、病灶类型等，以预判消化道反应发生概率及风险程度，并据此制定包括止吐治疗在内的综合预防与管理预案3。
实践中若发生消化道不良反应，可通过减慢输注速度、暂停给药等方式促进恢复。从多例患者的应用经验来看，消化道反应首次治疗时较为明显，但随着止吐策略的加强、医患沟通的深入及患者情绪缓解，在后续治疗中消化道反应通常可控。因此，在新药临床应用初期，尤其需要医患共同努力，通过精细化的不良事件管理，实现对该类药物安全性的有效控制。
除此之外，恶心、呕吐等胃肠道反应也需特别关注。治疗可能导致黏膜水肿，导致进食后腹胀，进而引起食欲减退、进食量减少，患者出现体重显著下降及低蛋白血症。因此，在首个治疗周期中，除积极预防和处理胃肠道症状外，还应加强营养支持，及时纠正低蛋白血症。通过有效控制不良反应、维持患者体能状态，对保障后续治疗的持续性和疗效具有重要意义。
这确实是一个令人困扰的问题：当缺乏选择时决策相对简单，而选择过多时则难以确定最优方案。当前在胃癌治疗中，我们通常检测HER2、PD-L1和CLDN18.2等多个靶点。对于单靶点阳性患者，决策较为明确：若CLDN18.2高表达（IHC 2+/3+、≥75%肿瘤细胞表达），且PD-L1及HER2均为阴性，推荐佐妥昔单抗联合双药化疗；若CLDN18.2与HER2皆阴性，则可选择化疗联合免疫治疗，并依据PD-L1表达水平决定使用PD-1/PD-L1抑制剂或双特异性抗体1。
当两个靶点同时阳性时，部分组合已有共识，例如HER2与PD-L1双阳患者可参考KEYNOTE-811研究结果，采用化疗联合靶向及免疫治疗4。然而，像PD-L1与CLDN18.2双阳这样的组合，应选择CLDN18.2靶向联合化疗，还是化疗联合免疫，目前尚缺乏明确证据。此类决策需综合考虑证据级别、药物可及性及患者个体特征，例如
CPS评分越高，则采用化免联合的权重越高，越低，则采用靶向Claudin18.2的化靶联合权重更大。此外，肿瘤组织学特征也值得关注，临床观察提示弥漫型或伴腹膜转移的患者可能对CLDN18.2靶向治疗联合化疗有较好应答，但这一点仍需更多研究确认。
若三个靶点全部阳性，则面临是采用抗HER2联合化免治疗，还是抗CLDN18.2联合化疗的选择，目前同样缺乏标准答案。在当前阶段，治疗方案的选择应依据III期临床研究数据、患者个体情况及经济承受能力共同决定。未来随着更多研究结果的公布，诸如PD-L1与CLDN18.2双阳患者中化靶免联合是否优于单纯化靶等问题的答案将逐渐明朗。同样，对于三阳性患者，是采用三联同步治疗还是序贯治疗，也有待进一步研究明确。总而言之，目前多数复杂场景仍缺乏成熟答案，需个体化权衡多种因素进行临床决策。
正如她所言，“没有答案”本身也是一种答案——这意味着我们亟需开展新的临床研究。她所说的“幸福的烦恼”确实存在：选择越多，最优路径反而越难确定。除目前讨论的靶点外，我们还需关注更多复杂因素，例如各靶点的表达强度、变异形式，以及PD-L1表达中CPS评分是否应作为主要分层因素。KEYNOTE-811研究虽进行了相关分层，但其他靶免联合研究多纳入全人群，这使得临床决策更为多维。当我们仅考虑三种生物标志物时，尚可尝试不同组合策略；但若进一步纳入FGFR2b（已设“任何状态表达”和“≥10%且2+/3+”两种阈值）、循环肿瘤DNA（ctDNA）液态活检状态、MET扩增或跳读、EBV感染及MSI-H等指标时，问题将变得极为复杂。在这种情况下，临床实践更应依据现有指南和专家共识，正如秀娟教授所强调的。而对临床医生而言，最困难的莫过于判断哪一个靶点才是真正的核心驱动因素，尤其还要考虑其动态演变的可能。
尽管没有标准答案，但我认为有两点至关重要：一是尽可能识别并排序不同靶点的驱动价值；二是应认识到单一靶点无法解决所有问题，需对患者进行更精细分层。例如在HER2过表达人群中，肝转移与腹膜转移患者的驱动价值和治疗模式就可能完全不同。CLDN18.2作为继HER2之后第二个改变胃癌治疗格局的靶点，它借鉴了许多HER2研究中的经验教训。请教魏嘉教授在未来的胃癌治疗体系中，我们应如何进一步推进CLDN18.2的相关研究？
HER2靶点目前面临甜蜜的苦恼，而CLDN18.2未来很可能也会面临类似的挑战。当前，针对CLDN18.2的多类新型药物，包括双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）及CAR-T细胞治疗，已有大量管线进入临床或临床星空体育 星空体育平台前研究阶段。随着这些新药物和新疗法逐步实现可及，我们面临的核心问题将是如何进行合理选择。首先，须明确不同药物的适用人群。未来CLDN18.2的定义很可能将趋于分层化——针对不同机制药物（如抗体、ADC、双抗或CAR-T），其适应人群可能存在差异。另一方面，全程化管理策略也至关重要。这些药物之间大多缺乏头对头比较研究，因此当多种治疗可选时，如何为患者制定全流程管理策略、以实现获益最大化，仍需继续探索。
胃癌作为一种高度异质性的肿瘤，在推进精准治疗（包括免疫、靶向及其联合治疗）的过程中，应在每次疾病进展时尽可能进行再次活检和靶点复测，以动态评估生物标志物变化，从而为下一阶段治疗提供依据。总体而言，CLDN18.2靶向药物无论从研究还是临床实践角度，均已为胃癌患者带来新的治疗机遇。随着临床试验数据的不断成熟，这类药物有望为临床提供更多选择，我们也期待更多证据支持其更合理、更精准的应用。
这一话题虽无标准答案，但立足当前、展望未来，仍需深入思考，其发展也令人期待。首先，精准治疗必须以精准检测为前提。目前针对CLDN18.2的检测虽借鉴了HER2的经验，但仍需充分考虑其在治疗过程中的异质性、治疗后的动态变化以及不同检测方法的差异，从而更准确地识别适宜人群——这是综合治疗管理对精准检测提出的核心要求。
精准的检测才能为精准的药物选择提供基础。目前CLDN18.2靶向药物如佐妥昔单抗主要与化疗联用，而未来也希望将其与免疫治疗相结合，进入“靶免联合”的时代。在此过程中，我们需明确不同药物对CLDN18.2表达水平的要求，探索免疫治疗相关生物标志物的整合应用，实现多生物标志物指导下的个体化综合治疗策略。此外，个体化治疗不应仅局限于一线。随着患者获得更多治疗选择、生存期不断延长，CLDN18.2阳性患者在一线接受佐妥昔单抗联合化疗后，后续治疗的精准慢病化管理变得尤为重要。同时，未来胃癌的精准策略还应前移至早期患者，系统构建全程管理精准策略，也是未来需要进一步拓展的重要方向。
无论存在多少生物标志物，临床医生的核心任务始终在于深入理解它们在胃癌发生发展中的价值，精准识别不同人群的临床病理特征、分子标志物表达模式以及肿瘤微环境特点，并在多学科团队的协同支持下，共同推进胃癌精准治疗的发展。这正是当前我们所能依托的最现实、也最有效的路径。在此基础之上，CLDN18.2这一靶点无疑为临床、影像、病理等多学科同仁提供了新的发展方向与协作空间。目前我们仅聚焦于单抗类药物，未来还将迎来细胞治疗、双抗、ADC等更多创新策略。它们不仅互为补充，也必将带来新的挑战与选择。
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