近日，诺华（Novartis）公司的口服单药疗法——盐酸伊普可泮胶囊（iptacopan）获得中国国家药品监督管理局（NMPA），用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的。公开资料显示，这是一款“first-in-class”的补体途径因子B抑制剂，也是美国FDA批准的治疗成人PNH的首个口服单药疗法，曾被行业媒体Evaluate列为10款值得关注的潜在重磅疗法之一
伊普可泮在中国的获批也引起了人们对PNH的关注。PNH是一种慢性、进行性、衰弱性、危及生命的疾病，已被收录入中国的《第一批罕见病目录》中。该病常发生在青壮年人群中，20岁~40岁约占77%。有研究发现，PNH患者5年死亡率高达35%，中位生存期约为10年[1]。伊普可泮的到来为PNH患者提供了一种新型的靶向治疗选择。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家介绍下人类对PNH疾病的百年攻坚历史。
人类对PNH疾病的研究由来已久。早在19世纪后半叶，PNH就逐渐引起了欧洲内科医生的注意。通过对PNH这一罕见疾病的研究，科学家们逐步发现了补体的旁路激活途径、补体调节蛋白、蛋白与细胞膜表面的连接机制，以及该病的致病基因等。
1882年，Paul Strübing医生报道了PNH患者是在夜间发生血红蛋白尿。但在后来的研究中，他又发现血红蛋白尿的发作不一定在夜间，而常常是在睡眠之后。此外，他还观察到PNH患者的红细胞在睡眠时的酸性环境下对补体敏感[2]。
1939年，哈佛医学院的Thomas HaleHam医生报道了PNH的红细胞在酸性血清中出现补体介导的溶血的证据，并使得酸溶血试验（即Ham tes）成为诊断的特异性试验[2]。
20世纪50年代，Ham医生的同事Louis Pillemer发现PNH的红细胞在酸性血清的溶血是由补体替代途径介导的；伦敦Hammersmith医院的John V.Dacie教授发现PNH与再生障碍性贫血的密切关系，并提出PNH是在骨髓增生低下的背景下发生体细胞突变的结果，而且突变的细胞可能具有不明原因的增殖优势[2]。
1985年，人们认识到PNH患者的细胞表面存在锚，可以将蛋白与细胞连接。1989年，人们发现了锚连蛋白中的补体调节蛋白（如CD55、CD59等）及其在PNH发病中的作用，这一发现也为日后采用流式细胞技术检测PNH克隆提供了依据[2]。
1993年，科学家们通过研究证实PNH细胞表面糖肌醇磷脂（GPI）锚的缺失是由于造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因发生了突变，这也成为了PNH史上的一个分水岭事件[2]。
现在人们已经知道，PNH患者是由于PIG-A基因发生突变，细胞表面的一组GPI锚定蛋白无法被锚定在细胞膜表面导致，这些蛋白包括CD55（衰变加速因子，DAF）和CD59（反应性溶解膜抑制物，MIRL）等。带有PIG-A体细胞突变的造血干细胞可克隆性扩增，产生许多受累的外周血细胞。
缺乏锚蛋白的细胞抵抗补体攻击的能力减弱。补体系统由一系列蛋白质的酶级联反应构成，是先天免疫系统的一部分，许多补体蛋白是酶，它们以无活性的前体（酶原）形式存在于血清和细胞表面，其激活途径主要有经典途径（classical pathway）、旁路途径（alternative pathway）和凝集途径（lectinactivation pathway）。
正常情况下，补体系统在激活之后能够起到多种功能，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞。然而，在PNH患者体内，补体系统会攻击自己的红细胞，导致受累的红细胞裂解，发生溶血，并引发多种并发症。
血管内溶血、潜在的造血功能衰竭和血栓形成倾向是PNH的3个主要临床表现。血栓可发生在全身各处血管中，损害重要器官并导致过早死亡。常见并发症包括贫血性心脏病、胆石症、肾功能不全甚至衰竭等。血栓栓塞和感染是患者常见的死亡原因，患者5年死亡率高达35%。
PNH患者中，大约40%会出现血栓形成、64%会发生肾功能受损、50%出现肺动脉高压、66%有呼吸困难；约有30%与再生障碍性贫血相星空体育官方入口 星空体育官网互转化，个别PNH患者可转为骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病。此外，不到一半的PNH患者有轻度黄疸，约1/4患者有轻度肝肿大，不到15%的患者有轻度脾肿大。
对PNH的传统治疗以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，以及减轻溶血为目的，治疗手段主要以常规输血和对症治疗为主，如糖皮质激素、输血、铁剂、抗凝等。
根据不同PNH患者的表现，对症治疗有着重要作用：如在急性溶血发作时，可使用肾上腺糖皮质激素治疗，然后逐渐继续减量直至最小用量；合并骨髓衰竭的患者可进行环孢素等免疫抑制剂治疗，甚至联合抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）治疗，同时也可使用雄性激素如司坦唑醇、丙酸睾丸酮、丹那唑等促造血治疗。
对于血管栓塞的治疗，急性血栓事件需要接受肝素抗凝；在发生急性布加综合征时，可进行系统性溶栓治疗或血栓部位直接搭桥造管的溶栓治疗。
然而，传统治疗并不能完全改善疾病对患者生存质量的影响，无法有效控制溶血，而且长期使用副作用大，患者10年生存率约为70%，相当比例的患者因伴随的并发症而面临潜在的生命危险，亟需探索新的药物及治疗策略。
补体系统复杂的信号通路，为治疗补体系统异常提供了多个可以靶向的靶点。C5补体蛋白处于补体级联反应的末端，因此靶向这一蛋白可以调控3种不同通路激活的补体信号。抑制C5的活性可以抑制对自身的免疫攻击，从而缓解疾病症状。
在对PNH的研究过程中，基于PNH红细胞对补体敏感的认识，科研人员研发出靶向C5补体的抑制剂，并成为PNH的标准疗法，将PNH的治疗带入靶向治疗时代。
C5补体抑制剂可以与人C5补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为C5a和C5b，从而不能形成膜攻击复合物（MAC），抑制血管内溶血，提高患者生存率。研究显示，C5补体抑制剂可有效减少PNH的血栓形成，缓解疼痛、疲劳及呼吸困难等症状，并在一定程度上减轻患者对输血的依赖。
2007年3月，阿斯利康（AstraZeneca）研发的依库珠单抗（eculizumab）获FDA批准上市，用于治疗PNH，以减少溶血。该药也成为全球首个获批上市的C5补体抑制剂。
随着靶向补体抑制剂的开发，此后又有两款靶向C5补体的抑制剂获批上市，分别为：Alexion Pharmaceuticals公司（现已被阿斯利康收购）的ravulizumab，于2018年12月首次获FDA批准治疗PNH成年患者，并于2021年再次获FDA批准治疗PNH儿童和青少年患者；以及罗氏（Roche）的可伐利单抗（crovalimab），于2024年2月获中国NMPA批准治疗PNH成人和青少年患者。
C5补体抑制剂可阻断C5介导的血管内溶血，但无法阻断C3介导的血管外溶血，所以患者有时仍需输血来治疗。根据一项对接受C5抑制剂治疗的患者的回顾性研究，至少72%的患者血红蛋白持续较低，至少36%的患者每年需要一次或多次输血。
2021年5月，靶向C3补体的抑制剂——pegcetacoplan获FDA批准上市，用于治疗初治PNH成人患者，以及从接受C5补体抑制剂治疗转换为接受pegcetacoplan治疗的PNH患者。公开资料显示，这是首个FDA批准用于治疗PNH的C3靶向疗法。
Pegcetacoplan是一种合成的环肽，与一种聚乙二醇聚合物结合，可特异性地与补体C3和C3b结合，从而抑制补体C3裂解为活性片段发挥作用；同时还能与已产生的活性片段C3b结合，抑制其激活下游效应的产生，主要表现为抑制C3b介导的血管外溶血和末端补体介导的血管内溶血。
尽管C5补体抑制剂作为PNH标准治疗提高了患者生存，但在C5补体抑制剂治疗后，仍有大部分患者有残留贫血、疲乏和输血依赖；而且静脉注射、频繁给药，对患者的依从性也带来了挑战。这些问题制约了患者的疗效，急需新疗法来打破这一局面。
随着研发的不断突破，PNH进入近端补体治疗新时代，如B因子（CFB）补体抑制剂等。B因子又称C3激活剂前体，主要由肝脏和巨噬细胞合成，是补体旁路途径活化中的一个重要成分。旁路途径是以某些细菌、真菌或细菌脂多糖（内毒素）、酵母多糖、葡聚糖凝聚的IgA和IgG4等为激活起始物，直接与C3b结合，并在B因子、D因子和P因子的参与下先后形成C3转化酶和C5转化酶，继而形成膜攻击复合物的补体激活途径。
研究发现，抑制B因子可以抑制C3转化酶和C5转化酶活性，阻止膜攻击复合物的形成以及血管内和血管外溶血。
2023年12月，诺华公司研发的补体B因子抑制剂——iptacopan获得FDA批准，成为了治疗成人PNH的首个口服单药疗法，这也是全球首个获批的补体B因子抑制剂，为PNH的治疗增加了一种新的选择。
据诺华新闻稿介绍，iptacopan作用于补体系统C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了C5补体抑制剂的不足，同时为患者提供了口服单药的治疗选择，提高治疗依从性，改善用药体验，提高生活质量。
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FDA的批准基于3期临床试验APPLY-PNH。该试验包括血红蛋白＜10 g/dL且以前接受过C5补体抑制剂治疗但仍有残余贫血的患者。结果显示，iptacopan在提高血红蛋白水平和避免输血方面优于继续使用C5补体抑制剂治疗的患者。此外，该批准还得到了3期临床试验APPOINT-PNH的支持，该研究针对未接受过补体抑制剂治疗的患者。APPLY-PNH和APPOINT-PNH试验24周的主要发现包括：
82.3%接受过C5补体抑制剂治疗的患者在无输血的情况下，接受Fabhalta治疗后血红蛋白水平持续增加≥2 g/dL，继续接受C5补体抑制剂治疗的患者这一数值为0%。未接受过补体抑制剂治疗的患者中，77.5%的患者接受iptacopan治疗后达到了这一结果。
在无输血的情况下，67.7%接受过C5补体抑制剂治疗的患者血红蛋白水平持续≥12 g/dL，继续接受C5补体抑制剂治疗的患者这一数值为0%。
对于接受过C5补体抑制剂治疗的患者，接受iptacopan治疗后避免输血率为95.2%，而C5补体抑制剂组患者这一数值为45.7%。
目前，诺华正在将该药物的用途扩展到其他补体相关疾病，如IgAN（IgA肾病）和C3G（C3肾小球病）。FDA已授予iptacopan治疗C3肾小球病的突破性疗法认定，欧洲药品管理局（EMA）已授予该药治疗C3G 的优先药物资格、孤儿药资格以及治疗IgA肾病的孤儿药资格。
在中国，iptacopan（中文通用名：伊普可泮）也被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种和优先审评，用于治疗PNH。2024年4月，该药在中国获批用于治疗既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人患者，也为中国的PNH患者带来了口服单药疗法的新选择。
伊普可泮在中国的获批是基于一项关键性3期APPOINT-PNH全球以及中国亚组临床研究的结果，其中中国入组50%受试者。研究数据显示，在接受治疗24周后，大多数患者的血红蛋白水平达到12g/dL或以上，几乎所有患者实现避免输血，患者报告的疲劳也有所改善。
诺华之外，目前也有一些其它公司在开发补体B因子抑制剂，限于篇幅，本文不再一一介绍。
在PNH治疗领域，从开始的对症治疗、减少补体攻击和破坏、减轻溶血，到控制补体活性、预防严重疾病相关并发症、追求更长地生存，再到如今的纠正贫血、脱离输血依赖、缓解疲乏症状，追求更好地生活，治疗目标在不断刷新。
我们相信，随着疾病诊疗和新药研发水平的提高，特别是新型补体抑制剂的出现，将会给PNH患者带来更多创新、有效的治疗选择以及更好的生活质量！
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