在电影《滚蛋吧，肿瘤君》中，女主熊顿，一个中二的青年漫画家，本该拥有美好未来，却突然被查出了非霍金淋巴瘤。她淡然地说：“肿瘤吗？切掉啦！”我们感动于她的幽默，感动于她用积极乐观的心态直面患癌的痛苦。也替她惋惜，为什么癌症这么可怕，难道癌症难题真的不能被攻克吗？并不！ 随着科技医疗的发展与进步，医学界让我们看到了抗癌曙光。近期，两项中国学者领衔的研究，通过基因工程改造，让病毒成为抗癌武器，为人类对抗癌症征途再添利器，也让晚期癌症患者迎来了新的生机。以下带您一起了解医学抗癌新成果。
该研究采用基因工程技术“伪装”肿瘤细胞，使其看似猪器官，从而激发人体免疫系统的猛烈反击。研究人员利用对人类无害的新城疫病毒（NDV）作为载体，插入猪的α1,3-半乳糖转移酶（α1,3GT）基因，构建出新型病毒NDV-GT。该病毒在感染肿瘤细胞后，可使肿瘤表面表达异种抗原αGal，触发超急性免疫排斥反应，从而引导免疫系统精准消灭肿瘤细胞。这种静脉注射的新型溶瘤病毒疗法实现了晚期癌症治疗的重大临床突破。
浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科梁廷波教授基于前期在肝癌免疫耐药机制方面的研究积累，与合作团队成功研发出全球首个第三代溶瘤病毒VG161，突破耐药瓶颈，在复发难治性肝癌治疗中取得了突破性的疗效。
该研究首次通过多中心1期临床试验评估了溶瘤病毒VG161在难治性肝细胞癌患者中的安全性、药代动力学及初步疗效。病毒通过表达IL-12和IL-15，有效激活机体的获得性免疫和固有免疫反应，同时表达免疫检查点阻断肽，不仅激活了系统性抗肿瘤免疫，还逆转了肿瘤的免疫逃逸机制，被国家药监局认定为“突破性疗法”。
溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一类天然或经基因改造的病毒，能选择性地感染并杀伤肿瘤细胞，对正常细胞损伤较小。它就像是一支专门针对癌细胞的特种部队，能够渗透进癌细胞，在内部“引爆”，让癌细胞在一片混乱中自行瓦解，或者破除它们的伪装，激活免疫系统，让身体重新识别并攻击癌细胞。
从理论上讲，溶瘤免疫疗法的主要优势在于，溶瘤病毒可以设计为靶向特定肿瘤细胞，基本不会损害健康细胞。因此相比传统的手术、放疗、化疗，可以明显减少全身副作用。
因此，这也是一个热门研究领域，截至2023年8月25日，已有227项溶瘤病毒相关的临床试验登记，其中8项进入 III 期临床试验，主要针对黑色素瘤、膀胱癌、头颈癌、肝癌、卵巢癌等。
1.直接杀伤肿瘤细胞：溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中选择性复制，裂解肿瘤细胞并释放出子代病毒感染邻近细胞，诱导肿瘤细胞死亡。OV的选择性来自以下几个方面：首先，溶瘤病毒能与肿瘤细胞高表达的某些特定受体选择性结合并感染细胞。例如，柯萨奇病毒CVA21能够通过肿瘤细胞表面高表达的细胞间黏附分子（ICAM-1）和衰变加速因子感染肿瘤细胞，麻疹病毒通过在乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌细胞表面过表达的CD46分子进入肿瘤细胞；此外，肿瘤细胞中干扰素（IFN）、P53以及RAS/RAF/MEK/ERK 等通路异常，病毒更易在其中存活和复制。例如，病毒感染正常细胞会促进1型IFN产生并激活Toll样受体，导致蛋白激酶R（PKR）活化，磷酸化的PKR抑制病毒蛋白合成，从而阻断病毒复制。然而，肿瘤细胞IFN/PKR通路异常，阻碍了病毒清除过程，有利于病毒在其中复制。
2.激活抗肿瘤免疫反应：星空体育登录入口 星空体育在线官网溶瘤病毒可通过多种机制激活抗肿瘤免疫，包括固有免疫和适应性免疫。病毒裂解细胞后释放出病原相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP），并由模式识别受体（PRR）感知，刺激多种炎性细胞因子和趋化因子分泌，促进固有免疫系统活化。OV感染过程中抗肿瘤适应性免疫主要由肿瘤特异性T细胞介导，肿瘤细胞裂解后，肿瘤相关抗原和新抗原释放，由抗原呈递细胞呈递给肿瘤特异性T细胞，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。
3.破坏肿瘤血管系统：腺病毒、痘苗病毒、麻疹病毒等OV可以感染并杀伤肿瘤微环境中的内皮和基质细胞，这两种细胞在肿瘤发展和转移中发挥重要作用。此外，经过基因修饰的OV也可以表达相关因子以抑制肿瘤新生血管生成。
溶瘤病毒能精准攻击癌细胞，但毕竟它是一种活病毒，安全性仍然是患者最关心的问题。它会不会感染健康细胞？会不会引发过强的免疫反应？副作用是否可控？这些问题，科学家已经通过研究进行了探索。
首先，溶瘤病毒几乎不会误伤健康细胞。癌细胞的抗病毒能力较弱，而健康细胞则能有效清除病毒，因此溶瘤病毒基本上只在癌细胞内复制。广西医科大学赵永祥团队的研究更进一步，他们在新城疫病毒（NDV）中植入 α1,3GT 基因，触发超急性免疫反应，使免疫系统精准识别并清除癌细胞，而健康细胞几乎不受影响。
其次，现有溶瘤病毒疗法通常不会引发不可控的免疫反应。目前已获批的溶瘤病毒疗法T-VEC 和 H101 显示，可能会引发局部的免疫炎症反应，表现为轻度发热、乏力、局部红肿，通常在 24~48 小时内缓解。虽然目前的研究和临床试验未发现严重副作用，但在未来扩大规模临床试验和实际应用中，还是要密切关注可能出现的罕见但严重的不良反应，以及病毒对免疫系统长期影响等方面的问题。
再者，溶瘤病毒不会在人群中传播。溶瘤病毒在设计时已去除扩散能力，研究表明，接受治疗的患者不会将病毒传播给他人。临床试验中，未发现医护人员或家属因接触患者而感染病毒的案例。尽管如此，在实际应用中，仍要注意严格遵循相关的生物安全规范和操作流程，以确保病毒不会意外传播。
副作用方面，现有研究表明溶瘤病毒疗法总体可耐受，主要表现为短暂的“流感样症状”和局部注射反应。在广西医科大学的临床试验中，20 名晚期癌症患者接受 NDV-GT 病毒治疗，90%病情得到控制，未出现严重副作用。
最后需要特别强调的是，目前除了前文表格中提到的已经批准上市的溶瘤病毒疗法以外，其他的溶瘤病毒疗法（包括NDV-GT 疗法）仍然处于试验阶段，其确切的治疗效果以及长期影响还未得到严格验证，无论是医生还是患者都需要谨慎对待。
未来，科学家们将进一步优化病毒精准调控技星空体育登录入口 星空体育在线官网术，确保其只在癌细胞中激活，并探索个性化剂量调整，进一步降低副作用。溶瘤病毒疗法正在变得更安全、更高效。
尽管仍需克服诸多挑战，但或许在未来某天，我们真的能替女主熊顿说上一句：“滚蛋吧，肿瘤君！”
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