T细胞发育 报告人：华江舟 指导教师：林影 教授 1. T细胞成熟 2. T细胞活化 3. T细胞分化 1.T细胞成熟 T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，其介导细胞免疫应答，并在机体针对TD抗原（胸腺依赖性抗原）的体液免疫应答中发挥重要的辅助作用。 骨髓中的淋巴样前体细胞进入胸腺，经历一系列有序的分化过程，才能发育为成熟的T细胞。 胸腺微环境是诱导并调控T细胞分化发育的关键因素，它包括如下组分： 1.胸腺基质细胞（TSC) 2.细胞因子（IL-1，IL-2，IL-4，IL-6，IL-7等） 3.胸腺激素（胸腺素，胸腺生成素等） （一） 胸腺的结构 胸腺 被膜 实质 胸腺小叶 皮质 (基本结构单位) 髓质 胸腺实质 ：胸腺细胞和基质细胞 胸腺细胞： 未成熟T细胞处在不同发育阶段 胸腺上皮细胞 基质细胞： 巨噬细胞 树突状细胞等 骨髓中的淋巴样前体细胞进入胸腺之初被称为前胸腺细胞，尚未表达T细胞特征性表面标志。 前胸腺细胞在胸腺微环境中逐渐分化为成熟T细胞。在此过程中，T细胞获得功能性TCR，表达成熟T细胞的表型（如CD4或CD8等），并获得MHC限制性识别能力和自身耐受性。 T细胞上的辅助分子 CD4和CD8是T细胞表面糖蛋白，在不同型MHC限制的成熟T细胞特有亚型上表达。它们作为CD3-TCR复合物识别抗原时的辅助分子（共受体） ，促进T细胞与APCs或CTLs的靶细胞相互作用，是参与MHC限制的T细胞活化的辅助分子，都属于Ig基因超家族成员。 其中大约65%外周αβ阳性T细胞表达CD4，35%表达CD8。在临床上常把CD4+:CD8+的比例变化作为免疫功能障碍的参数。 CD4、CD8与临床应用： 1. CD4分子是HIV的主要受体，HIV感染CD4阳性 T细胞，导致AIDS 2. 检测HIV患者外周血CD4/CD8比值，对辅助诊断和判断病情有重要作用 T细胞在胸腺内的发育 T细胞库：在一个体内能特异性识别各种抗原的T细胞克隆的总数。 T细胞库特征： 1. 识别抗原时的自身MHC分子限制性 2. 对自身抗原的耐受性 T细胞在胸腺内的发育过程 双阴性细胞( double negative ,DN) 阶段: CD4- CD8- 双阳性细胞(double positive, DP) 阶段: CD4+ CD8+ 单阳性细胞(single positive, SP)阶段: CD4+ CD8- 或 CD8+ CD4- 早期T细胞发育阶段 Pro-T经Pre-T细胞发育为DN细胞， 表达TCRαβ 诱导CD4和CD8的表达发育为DP细胞 （TCRαβ基因重排, 形成TCRαβ-CD3复合体） 胸腺内选择发育为成熟的SP细胞库 T细胞发育的阳性选择 早期胸腺细胞位于胸腺皮质，不表达CD4和CD8，其表型为CD4-、CD8-，称为双阴性细胞（double negative cell,DN）。 随着胸腺细胞逐渐向皮质深层迁移，双阴性细胞先后发生TCRβ基因和TCRα基因重排，并逐渐表达功能性TCR。 与此同时，双阴性细胞逐渐转变为CD4+CD8+双阳性细胞（ double positive cell,DP）。 DP细胞继而经历阳性选择。若DP细胞TCRαβ能与胸腺皮质上皮细胞表面MHC-Ⅰ类或MHC-Ⅱ类分子以适当亲和力结合，则继续分化为CD4+或CD8+单阳性细胞。 若DP细胞不能与MHC分子结合或亲和力过高，则在胸腺皮质中发生凋亡（apoptosis)。仅有约5%DP细胞经历阳性选择而存活。 结果: 1. 排除所有非己MHC限制性T细胞克隆； 2. 保存自身MHC限制性和自身反应性T细胞克隆。 通过阳性选择，赋予成熟的CD4-CD8+T细胞和CD4+CD8-T细胞分别具有识别自身MHC-Ⅰ类或MHC-Ⅱ类分子的能力，这是T细胞获得MHC限制性的分子基础。 T细胞发育的阴性选择 经历阳性选择后的T细胞若能与自身肽/MHC分子复合物高亲和力结合，即被删除，或成为失能(anergy)；而不能识别该复合物的T细胞则能继续发育。 过程: DP及SP细胞的TCR与胸腺巨噬细胞表达的 自身肽+自身MHC分子有高亲和性结合,导 致细胞克隆死亡或受抑制不能活化。 结果: 1. 排除自身反应性T细胞克隆, 产生自身耐受； 2. 识别非己抗原与自身MHC分子结合的T细胞克隆存活。 Burnet：克隆选择学说 1、胚胎期体内有许多免疫活性细胞克隆 2、每一细胞克隆都具有其抗原特异性受体 3、胚胎期或新生期未成熟T与B细胞接触抗原，TCR/BCR分别与抗原肽：MHC分子呈高亲和力结合时，则引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，导致克隆缺失。 阳性和阴性选择的差异 阳性选择发生在皮质，而阴性选择发生在髓质。 未成熟T细胞被阳性选择，清除其受体不能识别自身MHC分子的那些胸腺细胞，从而产生自身MHC限制的胸腺细胞群。 而阴性选择清除其受体识别自身MHC-自身肽复合物的那些T细胞，产生自身耐受胸腺细胞群。 阳性和阴性选择中的悖论 相同受体与相同胸腺MHC分子相互作用如何导致两种相反的作用——阳性选择过程中细胞进一步成熟和阴性选择过程中细胞的死亡？ 如果阳性和阴性选择的特异性相同，那么阳性选择幸存的T细胞都将在阴性选择的过程中被删除。只有特异性存在差异，胸腺细胞才能成熟为T细胞。 两种假说 亲和力假说认为，阴性选择中TCR与肽段的亲和力较强，导致识别自身肽段的T细胞发生克隆缺失或失能（anergy);而阳性选择中TCR与肽段的亲和力相对较弱（中等）。 利用生物传感器检测TCR与MHC/自身肽段相互作用的亲和力，证实低亲和力导致阳性选择，高亲和力导致克隆删除。另外，过低的亲和力产生忽略作用，也会导致胸腺细胞凋亡。 在T细胞生存和成熟过程中，T细胞受体的表达水平提高。在该阶段，具有中等亲和性受体的一些T细胞还将接收诱导凋亡的足够信号，使这些细胞被阴性选择而凋亡。 而对于受体对自身MHC结合的自身肽有较低亲和性的其他细胞，这种信号的强度仍不足以诱导凋亡，所以这些胸腺细胞将进一步成熟为T细胞而离开胸腺。 信号差异假说认为在阳性选择和阴性选择中存在两种不同的信号，从而导致了选择的结果不同。 一些MHC-自身肽复合物只能传递一种部分激活的弱信号，而其他MHC-自身肽复合物则传递完整的信号。 在该模型中， 阳性选择发生在TCR结合传递部分激活信号的MHC-自身肽复合物时，而阴性选择发生在TCR结合传递完整信号的MHC-自身肽复合物时。 2.T细胞活化 静止T细胞在活化信号作用后发生活化、增殖，并产生免疫应答的过程称为T细胞活化。 经TCR启动的信号传导是T细胞活化过程的核心。 相关步骤： 1.早期膜变化和信号传导 2.一些相关基因的转录活化 3.新细胞表面分子的表达 4.细胞因子的分泌 5.有丝分裂活性的诱导 2.1 细胞内信号传导 CD4+T细胞激活是特异性免疫应答的开始，其激活过程需要两个信号： 1.第一信号，由APCs呈递的MHCⅡ类结合的抗原肽与CD4+T细胞表面的TCRs-CD3复合体交联所产生的，具有抗原特异性； 2.第二信号，由APCs表面分子如B7与CD4+T细胞表面相应受体如CD28结合所提供，即共刺激信号，具有非抗原特异性。 第二刺激信号是CD4+T细胞抗原特异性激活所必需的，它决定抗原刺激的T细胞是进入增殖、分化过程，成为效应细胞，还是进入无反应状态（或死亡）。 除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于细胞因子参与，如IL-1、 IL-2 、IL-6、 IL-12等，它们在激活T细胞中发挥重要作用。 3.T细胞分化 激活的T细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂而大量增殖，并分化为效应T细胞，然后离开淋巴器官随血管循环到达感染部位。 在参与T细胞增殖和分化过程的多种细胞因子中，IL-2最为星空体育官方入口 星空体育官网重要，它通过自分泌与旁分泌作用，与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和分化。 T细胞经迅速增殖4～5天后，可分化为高表达效应分子的效应T细胞（Th细胞或CTL）。同时，部分活化的T细胞可分化为长寿命记忆性T细胞，在再次免疫应答中起重要作用。 3.1 Notch信号途径与T细胞分化 Notch信号途径是广泛存在于多种动物体内、在进化过程中高度保守、主要调控细胞分化方向的一种信号途径。在Notch信号作用下，淋巴干细胞更倾向于分化为T细胞前体，并表达功能性TCRαβ而非TCRγδ，并使CD4+CD8+T细胞倾向于向CD4-CD8-T细胞分化。 1.Notch信号的传导方式 当Notch与其相应配体结合后， Notch的胞内段（NICD）可能在蛋白酶作用下裂解出来并转移至核内，与一种DNA结合蛋白CBF1结合，激活HES等分化拮抗基因的表达，HES等表达产物与其相应的分化效应基因的启动子特异性结合，并募集TLE等转录共抑制因子，阻碍分化效应基因的表达，最终影响细胞的分化、增殖与凋亡。 2. Notch信号途径介导的基本功能 ⑴旁侧特化/抑制效应； ⑵通过某种细胞调控另一种细胞的分化方向； ⑶细胞自主调控，即细胞的分化方向由自身通过Notch信号途径调控。 3.2 T细胞亚群的分类 一、根据CD分子不同： 1.CD4+ T细胞： 主要是Th细胞和TDTH细胞，识别抗原受自身MHCII类分子的限制。 2.CD8+T细胞 主要是Tc细胞和Ts细胞，识别抗原受自身MHCI类分子的限制。 二、根据TCR分为: 1.TCRαβT细胞: 多为单阳性细胞,识别与MHC分子结合的多肽 2. TCRγδT细胞: 多数为CD4-CD8-双阴性T细胞， 表面的抗原识别受体缺乏多样性，抗原识别谱狭窄 三、根据功能分为： 1. Th细胞：Th0、Th1、Th2 2. Tc细胞：Tc1、Tc2 3. Ts细胞 4. TDTH细胞 3.3 T细胞的功能 一、 CD4+辅助性T细胞: 1. TCR识别抗原是MHCII类分子限制 2. Th细胞辅助B,T及其它免疫细胞的增殖分化 3. 根据产生细胞因子的种类不同分为: Th0细胞：分化为Th1和Th2细胞 Th1: 与细胞免疫有关 Th2: 与体液免疫有关 二、CD8+杀伤性T细胞(CTL): 1.TCR识别抗原是MHCI类分子限制 2.识别存在于靶细胞表面上的MHCI类分子与抗原复合物,杀伤靶细胞 杀伤机制： 细胞裂解、细胞凋亡 三、抑制性T细胞 1. 具有免疫抑制功能； 2. 作为一个非独立群体既可表达CD4又可表达CD8； 3. Th1、Th2细胞可通过细胞因子相互抑制。 四、迟发型超敏反应性T细胞 1.介导迟发型超敏反应 2.主要为Th1细胞，CTL细胞也发挥作用 3.Th1细胞分泌细胞因子，引起炎症反应 CTL细胞直接杀伤靶细胞 五、NK1.1+ T细胞 1. 细胞毒作用 分泌穿孔素，通过FasL/Fas途径诱导CD4CD8双阳性胸腺细胞凋亡。 2. 免疫调节 1）抗原刺激后分泌大量IL-4, 诱导Th0细胞分化为Th2细胞，参与体液免疫，诱导Ig类别转换、产生IgE； 2）病毒抗原作用下，产生IFN-r，使Th0细胞分化为Th1细胞，增强细胞免疫。 六、效应T细胞 1.效应T细胞的表面标志 ⑴与效应T细胞归巢或趋化有关的膜分子：如表达整合素家族中α4、β1、β2和β7分子，上调E选择素和P选择素的配体表达水平； ⑵与杀伤或负调控有关的膜分子：如活化T细胞和效应T细胞表达CTLA-4（CD152），通过与B-7家族的结合，对T细胞的活化和效应具有负调节作用。 2.分泌细胞因子 效应T细胞发挥直接效应和免疫调节的方式之一是分泌大量的细胞因子，不同的CD4+效应细胞分泌细胞因子的格局有所不同，即Th1样和Th2样细胞因子，从而发挥不同的免疫调节作用。 七、记忆T细胞 1.记忆T细胞的表面标志 记忆T细胞膜表面标记是CD45RO+CD45RA-，此外表达较高水平的CD44以及较低水平的CD25、CD69和CD62L。 2.记忆T细胞的功能 其最显著的特点是免疫记忆功能，在记忆细胞中抗原特异性T细胞频率较高，分泌较多种类的细胞因子。与初始T细胞相比，记忆T细胞接触到低剂量抗原或亚剂量抗原，即可发生强度较高的应答。 3.4 CD4+T细胞的增殖分化 初始CD4+T细胞被激活、增殖，并分化为Th0细胞。 局部微环境中存在的细胞因子种类是调控Th0细胞分化的关键因素，例如：IL-12可促进Th0细胞定向分化为Th1细胞，主要介导细胞免疫应答；IL-4可促进Th0细胞分化为Th2细胞，主要介导体液免疫应答。。 3.5 CD8+T细胞的增殖分化 初始CD8+T细胞的激活主要有两种方式： 1.Th细胞非依赖性 如病毒感染的树突状细胞(DC) ,由于其高表达共刺激分子，可直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL，而无需Th细胞辅助。 2.Th细胞依赖性 CD8+T细胞作用的靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，不能激活初始CD8+T细胞，而需要APC及CD4+T细胞的辅助。 CD4+T细胞和CD8+T细胞必须识别同一APC所呈递的特异性抗原： （1）若CD4+T细胞为初始T细胞或记忆性T细胞，它们与APC作用后被激活，产生并分泌IL-2，从而辅助CD8+T细胞活化、增殖和分化。 （2）若CD4+T细胞已活化，可促进APC表达B7等共刺激分子，从而促进CD8+T细胞完全激活，使之产生IL-2,引起自身增殖分化。 谢谢! Thy-1 双阴细胞 CD4-8-/gdTCR CD3 Pro-Ta TCR b 链基因重排 TCR a 链基因重排 Pre-T abTCR 双阴细胞 CD4-8- 双阳细胞 CD4+8+ 双阳细胞 CD4+8+ CD8+单阳细胞 不发生 b 链基因重排的细胞凋亡 阳性和阴性选择，失败的细胞凋亡(﹥95%) 信号通道 CD4+单阳细胞 进入外周 T 细 胞 发 育 Pro-T Positive Negative selection * * 2007年7月 胸腺是T细胞分化、发育的场所。来自骨髓的祖T细胞在胸腺微环境中发育成熟后到外周淋巴器官定居。 （二） 胸腺的功能 1. 培育和输出成熟的T细胞 前T细胞 进入胸腺 大部分凋亡 趋化因子 髓质（5%） 外周免疫器官特定的胸腺依赖区 T细胞亚群（具不同功能） 1% 皮质 （95%） 胸腺细胞 经阳性选择 成为识别自身MHC-抗原肽复合体的T细胞 经阴性选择 胸腺细胞 产生对自身成分耐受的T细胞群体（禁忌细胞株） 诱导胸腺细 胞分化成熟 胸腺上皮细胞 其他基质细胞 胸腺激素 细胞因子 构成了T细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。 2. 产生胸腺激素 包括胸腺血清因子、胸腺素、胸腺生成素和胸腺体液因子等。 作用： 前T细胞分化为成熟的T细胞 增强或调节外周成熟T细胞的功能 CD4+ 亚 群和CD8+ 亚 群 CD3+CD4+CD8- CD3+CD4-CD8+ TCR ?? TCR ?? 辅助受体 辅助受体 Frank Burnet 1900--1990 Nobel Prize 1960 CD4和CD8单阳性细胞 （CD4 and CD8 single positive cells） 胸腺细胞经过阳性选择和阴性选择之后，T细胞发育成熟，离开胸腺进入外周淋巴器官。 成熟T细星空体育官方入口 星空体育官网胞获得功能性TCR表达、MHC限制性和自身免疫耐受性 亲和性高 亲和性低 传导强信号，诱导细胞凋亡 不参与阳性选择，直接凋亡 亲和性适中 传导适当信号，细胞得以生存 阳性选择 *
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