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1、实用标准文案2. T细胞的发育(T Cell Develppment)及胸腺内环境的影响2.1 T细胞的发育过程骨髓产生的前T细胞选择性的迁移到胸腺,胸腺内T细胞又称胸腺细胞,最不 成熟的胸腺细胞出现于皮质,而最成熟的胸腺细胞在髓质,并由此离开胸腺到达 外周淋巴组织。由骨髓产生的每个前体T细胞产生多个子代,在由胸腺皮质,髓 质交界处进入胸腺，随后转移至被膜下的皮质区(cortical zone),在皮质区快 速迁移,在到达髓质前,由于选择过程，95%以上的皮质胸腺细胞死亡,从而 保证表达自身MHC限制的对外来抗原特异性的T细胞及其受体得到发育，并使 表达所有其他特异性受体的有可能对自身造成危害
2、的细胞得以清除。前T细胞依 赖胸腺微环境，受遗传控制,逐步分化成熟。T细胞在分化成熟不同时期,细胞 表面可表达各种膜蛋白,如CD4分子,CD8分子、T细胞抗原受体和CD3分 子等，并具有识别抗原、介导特异性免疫应答和免疫调节的功能。T细胞在胸腺 皮质分化成熟的选择过程包括以下几个时期：(1) TCR、CD4、CD8 三阴性期进入胸腺皮、髓质交界区以及刚迁至被膜下皮质区的前T细胞不表达CD4、CD8 或TCR分子,又被称为三阴细胞(triple negative cells 它们首先开基因(编码丫链)的重排。如果成功,将启动基因(编码TCR始TCR &链)的重排。如果TCRy和链均得以顺利表达，
3、细胞将作为Y&T细胞离开胸 腺。Y&T细胞仅占成人胸腺细胞总数的0.5%-1% ,绝大多数胸腺细胞不基因。和能顺利重排并表达（2）CD4、CD8双阴性期7C7?G7C7?Q7C7?3基0链的编码T如果前细胞和基因不能顺利重排,TCR 精彩文档.实用标准文案基因重排成功之后将通过等位基因排斥作用抑制另一条染因将开始重排。3基因的重排，新合成的TCR卩链与TCR色体上的a链前体（pe-Tc（链或pT a , gp33 ）,以及CD3复合分子共同组成前TCR （ pre-TCR或pTCR ,由pTa 和B链组成）,并表达于细胞表面,细胞进入CD4和CD8双阴性（double negative ）的前
4、T细胞发育阶段。该T细胞不表达CD4分子、CD8分子、TCR 和CD3分子,不能识别抗原,也不具有任何功能。在T细胞的分化成熟过程中B链的表达与否是一个决定T细胞命运的重大事件, 旦表达B链，就能诱导、促进c（链的表达，从而表达功能性TCR , T细胞乃得 以继续分化成熟；否则分化停止，最终导致TCR（3的T细胞死亡。同样z-pTa在 促进TCR基因表达及T细胞的分化成熟中起重要作用。T细胞如不能表达pTa 及pTCR ,则T细胞的分化就受阻,无法进一步分化成熟,发生细胞凋亡遭受克 隆清除。（3）CD4、CD8双阳性期pTc（和pTCR的表达可促进T细胞的进一步分化,并诱导CD8分子和CD4分
5、子 基因的活化。T细胞首先表达CD8分子，CD8分子的出现促进CD4分子的表 达,CD4分子和CD8分子同时表达形成双阳性T细胞，它们在表达CD4 TCRA 分子之后即进入一个快速增殖期。在双阳性细胞停止扩增之后，CD8和基因编 码TCRcc链开始重排与表达。新表达的TCRc（链取代pre-TaTCRp链以TCRA 与心E基因在重排复合分子共同组成具有识别功能的ap-TCRo及CD3和表达 上的时间差使得同一种TCR卩链可以分别在多个克隆T细胞内与不同的TCRA基 因重湘表如果两条染色体上的增加了c(链配对，TCR的多样性。TCR达均告失 利，细胞将很快凋亡。双阳性T细胞仍然不能识别抗原也不具
6、有任何功 精彩文档.实用标准文案能。(4) 胸腺细胞的阳性选择和阴性选择双阳性T细胞(CD4+CD8+)在胸腺皮质、髓质交界处与胸腺基质细胞、DC、 M(p等细胞表面的MHC分子及其他因子相互作用，其TCR能识别并结合MHC 分子，且具有低亲和力的丁细胞克隆被选择,进一步分化为单阳性T细胞，此 即阳性选择。阳性选择时，双阳性T细胞如与MHC I类分子作用，其CD4分 子的表达下调至完全抑制,而CD8分子表达上调并最终分化为CD8T细胞；如 与MHCH类分子作用,则CD8分子的表达下调至完全抑制，而CD4分子的表 达上调并最终分化为CD4T细胞;不能识别MHC分子的T细胞或与MHC分子 具有高度
7、亲和力的T细胞发生细胞凋亡而被克隆清除。阳性选择使得成熟的T 细胞能够识别、结合MHC ,并且其在识别抗原时显示MHC约束性(MHC restriction ),这是成熟T细胞的一个重要的生物学特征。阳性选择后的CD4T细胞或CD8T细胞,包括识别异己抗原的可以克隆和自身 反应性克隆，前者是介导适应性免疫应答和维持机体免疫功能及生理平衡所必需, 后者则对机体有害。故经阳性选择的T细胞须在胸腺中再次经历选择即阴性选择:TCR识别胸腺基质细胞表面MHC分子-自身抗原肽并具高亲和力的T细胞克隆 发生细胞凋亡而被克隆清除;与自身抗原呈低中等亲和力及不能识别自身抗原肽 的T细胞克隆被留下,进一步分化为成
8、熟的T细胞。阴性选择能够清除自身反 应性T细胞克隆（又称中枢耐受）,是机体免疫系统不至于和自身组织和自身抗 原起反应的一个保护性机制。（5）CD4或CD8单阳性细胞双阳性期T细胞在胸腺中经历了二次选择过程 分化为CD4单阳性细胞轿彩文档.实用标准文案（CD4+T细胞,占胸腺细胞总数的10%左右）或CD8单阳性细胞（CD8+细 胞，占胸腺细胞总数的5%左右），随后迁出胸腺进入外周。在胸腺中，TCR表 达水平与胸腺细胞的成熟程度成正比。双阴性期细胞的TCR表达水平最低，双 阳性阶段稍晩期TCR表达到中等水平,单阳性阶段表达水平最高。T细胞的发 育过程更倾向于形成CD4+T细胞，在胸腺中以及在外周的
9、CD4+T细胞是 CD8+T细胞的两倍。经过胸腺内发育后，T细胞获得两个功能特征：ap-TCR 以MHC分子为其主要识别配体（即MHC限制性）；对自身MHC/抗原肽的 亲和力较低（即天然免疫耐受性12.2胸腺内环境的影响胸腺微环境是T细胞分化发育的重要条件。胸腺内环境主要由胸腺基质细胞 （thymus stromalcell , TSC）和细胞外基质（extracellular matrix , ECM）组成,其中胸腺基质细胞 类型较多,包括胸腺上皮细胞、树突星空体育 星空体育平台状细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等。胸腺上 皮细胞是胸腺微环境中最重要的成分可以多方面影响T细胞的发育。目前已知, TSC在T细胞分化发育中
10、起作用的主要方式是:TSC细胞通过细胞表面的黏 附分子与发育的T细胞直接接触是T细胞发育分化的重要环节,LFA-1和 ICAM-1作为发育T细胞和胸腺基质细胞表面的重要膜分子，通过介导胸腺细胞 与胸腺基质细胞结合，促进两者相互作用,从而在辅助信号传导、T细胞发育分 化中发挥重要作用。由于不同发育期和不同部位或类型的胸腺基质细胞表达的粘 附分子不同，在T细胞发育中可能具有不同的功能；胸腺基质细胞分泌多种胸 腺激素,例如胸腺素（thymosin 胸腺肽（以前称为血清胸腺因子facteur thymic sreique ,FTS 促胸腺生成素（thymopoietin 胸腺体液因子（thymic蒂彩
11、文档.实用标准文案humoral factor, THF）,这些激素都是蛋白质并可促进T细胞成熟,如胸腺肽 可促进胸腺前体细胞转变为胸腺细胞和成熟的T细胞并能改变外周血T细胞亚 群，增加CD4 :CD8的比率;THF在T淋巴细胞亚群的分化、成熟,CD4+/CD8+ 正常比率的维持等方面起重要作用，同时，THF可促进T淋巴细胞产生IL-2和 TNF-c（等。胸腺基质细胞还分泌多种细胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7）,它们与胸 腺激素共同以旁分泌的方式作用于胸腺细胞，诱导胸腺细胞的分化，刺激胸腺内 发育中的T细胞增殖和成熟。另外,胸腺细胞自身分泌多种细胞因子（如IL-2、 IL-4）对胸腺细胞本身的分化和成熟也起重要的调节作用。此夕卜,由胸腺内的许多非淋巴细胞表达的MHC分子对T细胞的成熟至关重要。 皮质M（p.上皮细胞和树突状细胞高水平地表达MHCH类分子;髓质上皮和树 突状细胞表达MHC I类和MHCH类分子;髓质M（p高水平地表达MHC I类分 子。成熟过程中的胸腺细胞与胸腺内这些MHC分子相互作用对于成熟T细胞的 选择很重要。总之，胸腺上皮细胞及其亚群和由此分泌的多种胸腺激素和细胞因子琏同一些 非淋巴细胞如M(p、树突状细胞及其表达的高水平MHC I类，II类分子、细 胞外的基质成分等构成适当的胸腺内微环境，有利于胸腺细胞的发育，分化和成 熟。精彩文档.
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