对于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后获得间充质上皮转化因子（MET）扩增或过表达的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，普遍认为针对EGFR和MET通路的双重靶向抑制是一种有前景的治疗策略，其可通过协同治疗优势来克服获得性耐药。一些研究也显示，EGFR/MET双靶治疗（DTT）用于EGFR突变伴获得性MET扩增NSCLC患者有效。然而，DTT耐药后该如何管理？这些患者DTT耐药的潜在机制和临床结局又是怎样的？目前尚不清楚。
近期，在《Therapeutic Advances In Medical Oncology》发表的一项研究显示，NSCLC患者EGFR/MET DTT耐药有多种潜在机制，主要包括EGFR依赖性途径、MET依赖性途径、EGFR/MET共同依赖性途径和EGFR/MET非依赖性耐药机制。作为挽救治疗方案，靶向治疗或化疗相较于最佳支持治疗（BSC）更有可能改善晚期NSCLC患者DTT耐药后的生存结局。
研究者针对携带EGFR突变和获得性MET扩增、EGFR/MET DTT耐药的NSCLC患者进行回顾性分析，旨在阐明EGFR/MET DTT耐药后的分子特征、挽救治疗选择及疗效。结果显示，共纳入77例NSCLC患者，对19例患者的DTT前后配对样本进行了分子特征分析，对76例患者DTT耐药后的临床结局进行了评估。
（c）基于二代测序结果对19例患者DTT前和DTT进展后基因变化的比较。
EGFR/MET DTT进展后，患者接受的挽救治疗包括最佳支持治疗（BSC，17例）、TKIs（24例）、化疗（35例），另外1例患者接受了抗EGFR/MET双抗（因其所参加试验的结果尚未发表，而被排除在临床结局分析之外）。
在接受BSC、靶向治疗或化疗的患者中，进展后无进展生存（pPFS）和进展后总生存（pOS）存在显著差异：中位pPFS分别为1.5个月、3.9个月和4.9个月（p=0.003），中位pOS分别为2.3个月、7.7个月和9.2个月（p0.001）。分析显示，TKI组和化疗组的pPFS、pOS均显著长于BSC组，而TKI组和化疗组之间的pPFS、pOS相似。这表明，与BSC相比，靶向治疗或化疗显示出改善晚期NSCLC患者DTT耐药后生存结局的潜力。
值得注意的是，接受TKI作为挽救治疗患者的中位pPFS不足4个月，ORR和DCR也分别仅为16.7%和45.8%。这表明，转换或继续TKI治疗需要在匹配耐药机制的基础上获得良好治疗效果。
多变量Cox回归分析显示，DTT的EGFR-TKI代别、DTT的PFS和挽救治疗是pPFS的独立影响因素；DTT耐药后的治疗线数和美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分是pOS的独立预后因素。
需要注意的是，研究观察到的治疗线数与预后之间的相关性并不意味着因果关系，可能涉及混杂因素。
总之，该研究揭示了EGFR/MET双靶治疗耐药的异质性；同时，该研究提示，TKI或化疗有可能改善对EGFR/MET TKI耐药的NSCLC患者的生存结局，或是合理的挽救治疗选择。