肝细胞癌 （简称“肝癌”） 是世界上最常见的恶性肿瘤之一，而我国每年新发肝癌的患者约占全球新增病例的一半。目前手术切除仍是肝癌患者首选的治疗手段，但即便接受根治性切除，仍有60-70％患者在术后5年内发生肿瘤转移。此外，约80%的肝癌患者诊断时已有远处转移，失去了手术根治的机会，而射频消融、化疗等干预措施也不能有效改善患者预后。由此可见，肝癌的转移是影响患者长期生存的主要原因，已成为进一步提高抗肝癌治疗疗效的瓶颈。播散肿瘤细胞必须克服一系列的环境压力才能在远处器官成功定植扩增，大部分播散至远处器官的肿瘤细胞 （“种子”） 很快被固有免疫和适应性免疫细胞清除，然而小部分肿瘤细胞仍可能通过多种方式逃避免疫系统的监视和攻击并存活下来，进而重塑局部免疫微环境，打破免疫平衡，最终实现免疫逃逸。因此转移靶器官局部免疫微环境 （“土壤”） 可能存在从抑癌到促癌状态的演化过程，是决定播散肿瘤细胞能否定植并形成转移灶的重要环境因素。目前，调控播散肿瘤细胞在远处器官定植生长过程中逃避免疫杀伤并重塑免疫微环境的关键因子及具体分子机制尚待探索。
该研究首次在小鼠肝癌肺转移模型中进行了全基因组文库和靶向161个人类肿瘤常见突变基因sgRNA文库的CRISPR筛选，并最终鉴定出编码血清和糖皮质激素调节激酶1（serum/glucocorticoid regulated kinase, SGK1）蛋白的基因Sgk1是肝细胞癌转移定植过程中的免疫逃逸关键基因。
通过深入系统的机制研究，研究人员揭示了播散肿瘤细胞通过降低SGK1蛋白激酶活性下调RIPK1磷酸化水平，进而抑制CD8+ T细胞来源的TNF-α、IFN-γ等细胞因子诱导的依赖于RIPK1的细胞坏死性凋亡，最终表现为对T细胞免疫杀伤的持续性抵抗。基于多色免疫荧光染色、单细胞转录组测序等方法，研究人员绘制了Sgk1缺失肿瘤细胞定植扩增形成肺转移灶的特征性微环境图谱，发现Sgk1缺失肿瘤细胞促进肿瘤浸润CD8+ T细胞向终末耗竭状态分化，塑造了免疫抑制性和耗竭性特征的微环境。此外，小鼠体内干预实验结果表明，预防性免疫治疗 （注射肿瘤细胞当天开始免疫治疗） 可以逆转T细胞的耗竭，抑制Sgk1缺失肿瘤细胞形成肺转移灶，而待肺转移灶可被动物活体CT检测后再进行免疫治疗 （注射肿瘤细胞21天后开始免疫治疗） 则对肺转移无明显抑制作用。最后，研究人员还发现SGK1在转移瘤中的表达水平有望成为晚期HCC患者免疫治疗的疗效预测标志物。
综上所述，该研究首次基于体内CRISPR/Cas9基星空体育官方入口 星空体育官网因敲除文库筛选，鉴定出调控播散肿瘤细胞实现免疫逃逸并形成定植转移的关键基因Sgk1，并阐释了肿瘤细胞通过降低SGK1蛋白激酶活性以抵抗T细胞免疫杀伤的分子机制，探究了SGK1的临床意义及潜在转化价值，为肝癌转移的诊疗策略提供了新靶点和新思路。
复旦大学附属中山医院孙云帆教授、上海科技大学仓勇教授、上海科技大学张力烨研究员及上海顿慧医疗彭海翔博士为本文共同通讯作者，张泽凡博士、耿晨露博士、宋敏芳博士、梁恒斌博士、周恺乾博士、刘旸博星空体育官方入口 星空体育官网士为本文共同第一作者。
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
珍妮·巴斯谈东契奇交易：没打算送走戴维斯，但这是一笔我父亲也会同意的交易
德国和江苏同为8000多万人，德国创造4.45万亿GDP，江苏令人意外
太阳爆冷负鹈鹕3连败：杜兰特28分 布克36+7+9锡安27+10+11
黄晓明合伙人否认叶珂生产！怀孕时间线次！老公延政勋被指责：没保护好妻子
《编码物候》展览开幕 北京时代美术馆以科学艺术解读数字与生物交织的宇宙节律