近年来，随着精准诊疗理念的快速发展、靶向药物不断推陈出新，EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择。但这类药物的耐药仍是难以避免的临床与科学难题，尤其以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关注。如何克服第三代EGFR-TKI耐药，进一步改善EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的生存及生活质量也成了当前的热点线]。
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2024V11）[3]指出，当EGFR突变NSCLC患者在接受第三代EGFR-TKI（包括奥希替尼或amivantamab-vmjw+拉泽替尼）期间发生进展时，应根据患者是否有症状、伴症状性脑进展或为症状性全身性孤立/多发病灶进展，采用不同治疗方案。
针对不同耐药机制的患者，还可以参考现有的临床数据，调整其他不同的治疗方案。
由于肿瘤的异质性，部分患者在使用第三代EGFR-TKI治疗出现进展后，仍有可能对第一代和第二代EGFR-TKI敏感。出现T790M/C797S顺式构象突变时，布格替尼联合西妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）可达60％。出现C797S单突变的患者，可以换用第一代或第二代EGFR-TKI[1]。
当EGFR下游或旁路信号通路异常激活时，癌细胞不再依赖EGFR通路，导致EGFR-TKI对特异性靶点EGFR的抑制失去抗肿瘤细胞增殖作用。在NSCLC中，MET扩增、KRAS突变、BRAF突变等下游或旁路信号通路的异常激活较为常见[3]。因此，对于耐药后出现可靶向分子耐药机制的患者，可考虑应用针对耐药机制的靶向治疗方案[1]。
免疫抑制分子程序性死亡受体配体1（PD-星空体育 星空体育平台L1）与程序性死亡受体1（PD-1）结合可抑制T细胞的免疫杀伤功能，肿瘤细胞能够激活PD-1/PD-L1信号通路实现免疫逃逸。近年来，靶向阻断PD-1/PD-L1信号通路的免疫疗法在肿瘤治疗中得到了广泛应用。部分临床研究初步证实，免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗和/或抗血管生成治疗对于EGFR-TKI治疗后耐药患者有效[1]。
Ⅲ期试验ORIENT-31研究中评估了抗PD-1单抗信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物与含铂双药化疗治疗EGFR突变NSCLC耐药患者的有效性与安全性，研究中约36％患者既往曾接受过EGFR-TKI治疗。中期结果显示，信迪利单抗联合方案能显著延长患者中位无进展mPFS[4]。
当前，NSCLC的治疗已全面进入精准靶向时代，第三代EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者的首选一线治疗药物，也是既往接受过EGFR-TKI治疗且进展为T790M阳性NSCLC患者的标准二线治疗药物。作为NSCLC患者的有效治疗方案，三代EGFR-TKI能带来高应答率和持久的疾病控制。然而，NSCLC患者仍不可避免会发生耐药。了解第三代EGFR-TKI的耐药机制和可用治疗选择有望为接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者制定出最佳的临床管理方案[1]。
目前随着临床上对于三代EGFR-TKI耐药生物学机制更深入的认识和理解，以及越来越多的临床研究针对三代EGFR-TKI耐药后治疗策略进行了探索，为三代EGFR-TKI耐药后提供了更多的治疗方案选择，期待未来有更多关于耐药机制的深入探索，以及循证医学证据等级更高的临床试验数据公布，不断探索出更多能够克服第三代EGFR-TKI耐药的新方案，为临床在该类患者的管理中提供更多参考和指导[1]。
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[2]朱自芳,孙龙华,李晓蕾,等. 非小细胞肺癌中奥希替尼耐药机制及应对策略的研究进展[J]. 肿瘤研究与临床,2023,35(09)：717-720.
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