III期国际多中心FLAURA研究证明[1-2]，第3代EGFR-TKI奥希替尼相比第1代EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益、显著的OS获益和显著的CNS PFS获益。但亚组之间的获益并不均衡，相比19外显子缺失突变阳性患者，基线R突变阳性患者的生存获益不佳。III期国际多中心FLAURA2研究证明[3]，奥希替尼联合含铂双药化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，在基线R突变阳性患者中，中位PFS的延长更为显著，达到了11个月，开启了联合治疗的新时代。临床前研究提示，EGFR突变合并原发性MET扩增或过表达的晚期NSCLC患者一线接受EGFR-TKI单药治疗的疗效有限，且可能是一线EGFR-TKI原发性耐药的潜在机制，需开发更为有效的一线治疗方案。
FLOWERS研究[4]（又称CTONG 2008）是一项多中心II期前瞻性开放标签随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼联合赛沃替尼（一款高选择性MET-TKI）一线治疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性且原发性（de novo）MET扩增或过表达（MET过表达定义为75%的肿瘤细胞IHC 3+，MET扩增定义为FISH检测MET GCN≥5或MET/CEP7≥2或NGS检测MET CN≥5）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点为研究者基于RECIST v1.1评估的确认的ORR，次要研究终点包括PFS、OS和安全性等。共纳入44例患者，其中合并脑转移的患者占34.1%，L858R单纯突变患者占43.2%，L858R合并其他EGFR突变类型的患者占4.6%，MET过表达的患者占81.8%，MET扩增的患者占13.6%，同时合并MET过表达和扩增的患者占4.5%。
截至2024年5月28日，中位随访8.2个月奥星空体育官方入口 星空体育官网希替尼联合赛沃替尼组和奥希替尼单药治疗组，研究者评估的确认的ORR分别为90.5%和60.9%，中位肿瘤缓解深度分别为-47.7%和-42.2%，中位DoR分别为18.6个月和8.4个月。此外，还观察到接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗患者的缓解深度和缓解持续时间会随着随访时间的延长而更深更持久。奥希替尼联合赛沃替尼组和奥希替尼单药治疗组的PFS事件成熟度分别为23.8%和34.8%（研究整体PFS事件成熟度为29.5%），中位PFS分别为19.6个月和9.3个月，HR=0.59（95% CI 0.19-1.81），初步的PFS数据提示，奥希替尼联合赛沃替尼相比奥希替尼单药治疗有PFS获益趋势。
在安全性方面，奥希替尼联合赛沃替尼治疗组和奥希替尼单药组患者均可耐受且不良事件可管理。≥3级治疗相关的不良事件（TRAE）发生率分别为57.1%和8.7%，且TRAE谱与既往报道的结果一致。奥希替尼联合赛沃替尼治疗组中最常见的TRAE包括皮疹、血小板减少症、外周水肿和ALT升高，奥希替尼单药治疗组中最常见的TRAE包括腹泻、皮疹和瘙痒。两个队列中均未观察到致死性不良事件。
62岁男性[4]，诊断为右下肺腺癌，cT4N3M1c，IVB期。IHC检测显示MET过表达（95%的肿瘤细胞3+），，PD-L1表达80%。FISH检测显示MET GCN 5.6。组织学NGS检测显示EGFR第19外显子缺失突变阳性，MET CN 3.4。患者于2023年12月13日开始接受奥希替尼单药治疗；2024年1月8日，奥希替尼治疗4周后发生疾病进展，再次活检并进行FISH检测发现MET GCN 5.2；2024年2月27日，接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗4周；2024年3月27日，达到确认的部分缓解（PR）。
55岁女性[5]，诊断为IVA期低分化肺腺癌，NGS明确为EGFR L858R突变合并MET扩增。患者同步口服奥希替尼联合赛沃替尼。治疗24天后，CT扫描提示原发病灶明显缩小，临床评估为PR（部分缓解）。截至交稿时间，患者的星空体育官方入口 星空体育官网PFS已经超过22个月且安全性状况良好。
67岁男性[5]，诊断为IIIB期低分化肺腺癌，NGS提示有18种基因突变，包括EGFR p.L861Q、PIK3CA p.R88Q以及MET扩增等三种驱动基因突变。患者接受奥希替尼联合赛沃替尼的治疗方案。治疗45天后，CT扫描提示肿瘤明显缩小，临床评估为PR。截至最后一次随访，患者的PFS已经超过13个月，除了发生1级恶心事件外，没有观察到其他与药物相关的不良事件。
60岁女性[5]，诊断为IVA期肺腺癌，NGS显示有EGFR 19del和EGFR 20 p.T790M突变，该患者还携带MET扩增（拷贝数4.4）.患者接受了奥希替尼和赛沃替尼的联合治疗。治疗19天后，CT扫描提示原发肿瘤明显缩小。到目前为此，患者仍在接受治疗且没有进展的迹象，PFS已达34个月，且未观察到不可耐受的不良事件。
整体而言，奥希替尼联合赛沃替尼为EGFR敏感突变阳性且合并原发性MET扩增或过表达的局部晚期或转移性NSCLC患者提供了一种新的一线治疗选择。