近日，鞍石生物（“Avistone”）在2024 年世界肺癌大会上公布了两种小分子 c-MET 和 EGFR 抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中联合使用的最新研究数据。
在接受评估的 44 名患者中，36.4%的患者有脑转移，86.4% 的患者之前曾接受过第三代EGFR-TKI 治疗。
伯瑞替尼（Bozitinib）是一种细胞-间质上皮转化因子(c-MET)受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-MET高表达肿瘤细胞的增殖。该药物可以透过血脑屏障，非临床药效实验表明，伯瑞替尼对在多种临床前MET异常的人类胃癌、肝癌、胰腺癌和肺癌细胞移植动物模型和人源肿瘤移植小鼠模型中显示出强大的抑制肿瘤作用。I期研究结果初步证明，伯瑞替尼对METex14跳跃突变、MET扩增和过表达等MET异常的NSCLC均有良好的抗肿瘤作用。
该药物曾于2023年11月获NMPA附条件批准上市，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。截至2021年12月31日，接受伯瑞替尼（200mgBID）治疗的52例METex14晚期NSCLC患者，经判定临床研究达到预设主要终点，由IRC判定的确认的客观缓解率（cORR）高达75%，缓解持续时间（DoR）达到16.7个月，无进展生存期（PFS）达到12个月。
2024年4月，该药物用于治疗经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型WHO 4级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者的新适应症再次获NMPA批准上市。
安达替尼是一款新型的EGFR单苯胺基嘧啶小分子不可逆抑制剂，具有高选择性，可以透过血脑屏障。非临床药效实验表明该化合物对EGFR 20号外显子插入（ex20 ins）突变、HER2 20号外显子插入（ex20 ins）突变、EGFR敏感突变、EGFR耐药突变和EGFR罕见突变均有效。在EGFR NSCLC 患者中展示出同类最佳的潜力。
根据2023 AACR披露的数据，一项在NSCLC患者开展的多中心、开放、剂量递增与剂量扩展I期试验表明，截至2022年7月31日：
经研究者评估达到客观缓解的15例，ORR为57.7%（15/26）；42.3%（11/26）的受试者达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为100%。
在15例星空体育登录入口 星空体育在线官网PR受试者中，3例受试者的持续缓解时间（DOR）已超过240天（其中2例受试者的DOR已超过300天，且仍在持续获益）。
此外，亚组分析显示，在≥160mg QD剂量水平且至少完成一次肿瘤评估的26例携带EGFR ex20ins受试者中，8例受试者基线例疗效评估达到PR，ORR达到37.5%。
剂量递增阶段的每个剂量组均无DLT发生，试验中未观察到MTD。试验中不良事件大部分为1~2级。
EGFR是NSCLC最主要的驱动基因，在东亚人群中突变率高达40%-50%，而西方人群中突变率为10%-20%。在EGFRmt NSCLC患者中，25%至39%的患者由于疾病进展和缺乏治疗选择而从未接受过二线治疗。所有接受目前标准疗法TKI单药治疗的晚期EGF星空体育登录入口 星空体育在线官网Rmt NSCLC患者的5年生存率不到20%。EGFR TKI治疗后出现获得性耐药的肿瘤中有5%-22%出现c-MET扩增。
据悉，全球唯一获批的EGFR/c-Met药物为强生的埃万妥单抗能同时与EGFR和c-MET高亲和力结合，并将这两种蛋白封闭在异源二聚体中，防止同源二聚化和下游信号传导。这样的设计意味着它既能延缓TKI不耐受肿瘤的耐药性，又能对抗TKI耐药肿瘤的耐药性。埃万妥单抗具有诱导抗肿瘤效应的多种机制：1、可诱导多种细胞系产生自然杀伤细胞介导的ADCC；2、介导了肿瘤细胞与巨噬细胞和单核细胞的相互作用，使EGFR和c-MET 受体从肿瘤细胞表面转移到免疫细胞表面（胞啃作用，trogocytosis），导致肿瘤细胞表面抗原密度降低，从而下调下游信号转导。
目前，有多家公司的EGFR/c-Met双抗进入临床，其中，国内普米斯/翰森制药的进度处于全球第二。EGFR/c-Met ADC竞争格局良好，仅有阿斯利康的AZD9592以及百奥赛图/多玛医药的DM005进入临床，在早研竞争格局上，全部处于临床前的EGFR/c-Met ADC均来自国内生物制药企业，布局数量遥遥领先。小分子药物相较于抗体药物的优势主要包括成本低、安全性高、细胞通透性好、以及可能具有更好的药代动力学特性；期待未来鞍石公布更多关于两种小分子抑制剂联用的数据。
鞍石生物致力于健康服务产业，研发主要涉及肿瘤治疗领域，旨在克服现有疗法局限性的创新药物（“Best in class”及“First in class”），通过优化靶标选择性和药物过脑性，让患者持久获益。