矽肺纤维化进程中，CD4+组织驻留记忆T细胞增多，对矽尘具有免疫记忆性，呈特异性免疫应答。矽肺肺组织中CD4+TRM细胞功能异常与免疫失衡是促进矽肺纤维化的进展重要事件。
矽尘的职业暴露可导致矽肺病，典型病理表现包括持续的肺部炎症与不可逆的肺组织纤维化。矽肺病是全球范围内职业病防治的重点，深入探索其发生发展机制以期延缓纤维化进展具有重大现实意义。矽尘进入肺组织引发炎症级联反应，涉及固有免疫和适应性免疫应答。难以被固有免疫反应清除的矽尘激活适应性免疫反应，造成持续性炎症。CD4+T细胞参与的适应性免疫反应能够产生大量炎性因子，造成肺组织损伤及过度组织修复导致矽肺纤维化。CD4+T细胞是适应性免疫反应中的重要效应细胞，包括致病性的效应T细胞（Th1、Th2与Th17细胞）和调节性T细胞（Treg细胞）。CD4+T细胞表现出免疫记忆性，多数研究集中于研究参与免疫循环的循环记忆T细胞。近期研究强调了记忆T细胞的另一亚群，TRM细胞，不参与循环而在组织中原位增殖，可迅速应对病原体刺激产生效应，其在矽肺纤维化进展中的作用值得深入研究。此外，已有研究证实矽肺进程中致病性效应较强的CD4+T细胞表现出免疫记忆表型与组织驻留性。综上，作者利用矽肺小鼠模型描述CD4+TRM细胞特征，探明不同亚群CD4+TRM细胞的来源与功能，探讨干预不同亚群CD4+TRM细胞间的免疫平衡延缓矽肺纤维化的效果与可行性。
研究人员区分循环与组织驻留免疫细胞后，发现矽肺模型小鼠肺组织中出现一群CD4+TRM细胞（CD45inject-CD44+），并随着矽肺纤维化进展逐渐增加。这些CD4+TRM细胞高表达组织驻留标志物CD69、CD103与CXCR6，其中CD69+CD103-与CD69+CD103+亚群均显著增多，表明CD4+TRM细胞可能参与矽肺纤维化进程。随后，研究者分选CD4+T细胞并过继回输至适应性免疫缺陷小鼠（Rag1–/–小鼠），探明CD4+TRM细胞的免疫记忆功能与效应。回输CD4+TRM细胞的受体小鼠肺组织表现出最严重的炎症反应水平，受体小鼠驻留CD4+T细胞增殖水平更强，提示CD4+TRM细胞对矽尘刺激具有免疫记忆性。回输CD4+TRM细胞后，受体小鼠CD69+CD103-亚群显著增多，说明此亚群可促进矽肺纤维化进展。此外，研究者采用矽尘重复暴露模型，发现矽尘重复暴露导致CD69+CD103-亚群显著扩增，加重矽肺炎症反应与纤维化进程。综上，CD4+TRM细胞对矽尘具有免疫记忆性，促进矽肺纤维化进程，其中CD69+CD103-亚群是致病性亚群。
作者采用FTY720处理阻断淋巴细胞外周募集，处理后肺组织炎症减轻，CD4+TRM细胞显著减少，提示外周募集是CD4+TRM细胞的重要来源。处理后，CD4+TRM细胞仍存在，增殖水平未改变，表明原位增殖是CD4+TRM细胞的另一种来源。随后，研究者发现FTY720处理后CD69+星空体育官方入口 星空体育官网CD103-亚群比例上调，TRM-Tregs占比下降，说明CD69+CD103-亚群更倾向于原位增殖，TRM-Tregs更依赖于外周募集补充。为了验证CD4+TRM细胞来源，作者利用CD45.1/1与CD45.1/2小鼠进行连体共生实验。构建连体共生模型后，证实CD4+TRM细胞来源于原位增殖与循环募集，其中CD69+CD103+亚群更依赖于循环募集，多为TRM-Tregs。以上结果表明，CD4+TRM细胞来源于原位增殖与循环募集，CD69+CD103-亚群更依赖原位增殖，CD69+CD103+亚群更依赖于循环募集。
CD103+TRM-Tregs呈免疫抑制表型，对其干预不影响矽肺纤维化进程
根据CD103+TRM-Tregs的特性，作者采用CD103中和抗体与FTY720联合使用进行消除。尽管消除后ROR-γt+CD4+TRM细胞增多且TRM-Teff增殖能力提高，但是矽肺纤维化未见改善，表明CD103+TRM-Tregs虽高度活化且具有强免疫抑制功能，但是不发挥促纤维化作用。随后，作者分选CD103+Tregs回输至矽肺造模小鼠。回输后，肺组织中炎性因子与免疫浸润水平增高，CD4+T细胞分泌炎性因子能力增强，表明CD103+Tregs可抑制炎症反应，但是CD103+Tregs回输未影响纤维化水平。以上结果说明，CD103+TRM-Tregs发挥免疫抑制功能，但不影响纤维化进程。
作者发现IL-7受体在矽肺肺组织TRM-Teff高表达，提示其更依赖于IL-7信号实现原位增殖。肺组织内阻断IL-7后，CD4+T细胞中TRM-Teff相关基因显著下调，TRM-Treg相关基因未改变，CD4+TRM细胞中CD69+CD103-亚群比例显著减少，T-bet增高，表明阻断IL-7可减少致病性TRM-Teff，特别是CD69+CD103-亚群。同时，肺组织内阻断IL-7能够有效缓解矽肺炎症反应，阻抑肺组织纤维化进展。
本研究揭示了矽肺进程中肺组织CD4+TRM细胞增多，对矽尘具有免疫记忆性与抗原特异性；阐明了CD69与CD103可将CD4+TRM细胞划分为不同功能亚群，其中CD69+CD103+ TRM-Treg更依赖于循环募集，CD69+CD103- TRM-Teff主要为原位增殖；明确了干预CD103+TRM-Treg无法阻抑矽肺纤维化，而通过IL-7信号减少CD69+CD103-TRM-Teff可有效延缓矽肺纤维化进展。
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