胆道癌（BTCs），包括胆管癌（肝内胆管癌[iCCA]和肝门部胆管癌[pCCA]）和胆囊癌（GBC），是比较罕见的原发性恶性肿瘤，预后较差[1]。超过50%的患者确诊时已是晚期，丧失手术机会[1]。晚期BTC的5年生存率仅为5%-15%[2,3]。传统化疗仍然是晚期BTC患者一线]。然而，随着肿瘤治疗逐渐转向分子层面，BTC中的遗传变异被视为潜在的治疗靶点。近期在分子特征方面的研究进展，为BTC患者提供了新的治疗机会。受体酪氨酸激酶（RTK）通过调节细胞周期与人类恶性肿瘤的进展密切相关[5-7]。RTK的过表达或扩增已被研究证实可作为BTC的潜在生物标志物和治疗靶点[8-11]。一项研究对163个BTC组织样本进行了深入研究，旨在更深入地了解BTC中表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、间质-上皮细胞转化因子（MET）基因扩增和蛋白表达及其预后意义[12]。本文特将研究重点梳理如下，以飨读者。
BTCs是一种罕见且有高致死率的恶性肿瘤，有显著的异质性特征，传统的化疗方案选择有限。针对携带FGFR融合的靶向药物佩米替尼和英菲格拉替尼，以及针对携带IDH1突变的靶向治疗药物艾伏尼布，因能有效提高患者生存率而获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗BTC。虽然精准医学在过去的十年里取得了显著进展，但是BTC的治疗领域仍亟待进一步创新突破。而且iCCA、GBC及pCCA在解剖结构、病理发生机制及基因驱动因素上存在的显著异质性，这一需求更为迫切。因此，探索结合精准医学策略以识别BTC患者新的治疗靶点，已成为当前研究的重要兴趣和方向。
RTK信号通路在细胞分化、增殖、存活和迁移中发挥着关键作用。RTKs的遗传变异与包括BTC在内的多种人类恶性肿瘤的侵袭性生长模式、不良预后以及对治疗的抵抗性紧密相关。本研究深入分析了BTC中RTKs、MET、HER2及EGFR的表达水平及扩增状态，旨在验证其是否是BTC的准确预后因素和潜在治疗靶点，并重点关注RTKs共表达的临床意义。
回顾性分析了1991年至2016年在韩国汉阳大学医院进行的外科手术中获得的193例BTC样本。其中GBC137例（71%），pCCA29例（15%），iCCA27例（14%）。193例患者中，95例（49.2%）为男性，中位年龄为65岁（范围为28-90岁）。BTC肿瘤类型为：腺癌（n=181）、鳞状癌和腺鳞癌（n=8）、肉瘤样癌和未分化癌（n=4）。采用免疫组化（IHC）方法检测了193例BTC标本中RTK蛋白的过表达情况，采用银原位杂交（SISH）来评估MET和HER2基因扩增。
总体而言，MET、HER2扩增和EGFR过表达的频率根据癌症发生部位的不同而有所差异，这些表现具有统计学意义：(1)MET过表达在GBC中更常见（32.8%），其次是iCCA（18.5%）和pCCA（10.3%）（P=0.023）；(2)HER2扩增在GBC中更常见（27.2%），其次是pCCA（17.2%）和iCCA（3.7%）（P=0.015）。(3)在三个不同部位肿瘤中，MET扩增、HER2和EGFR过表达的发生频率没有显著统计学差异。
当MET和HER2扩增结果合并时，有15例患者（7.8%）MET和HER2均扩增。19例患者同时出现MET和EGFR扩增及过表达。26例患者同时出现HER2和EGFR扩增及过表达。在BTC中，MET扩增与HER2扩增（P0.001）和EGFR过表达（P=0.001）显著相关。HER2扩增状态也与EGFR过表达显著相关（P=0.003）。在GBC组中，MET扩增与HER2扩增（P0.001）和EGFR过表达（P0.001）均显著相关。HER2扩增和EGFR过表达也显示出显著的相关性（P=0.001）。在pCCA和iCCA组中，未发现MET、HER2扩增和EGFR过表达之间存在显著相关性。
在BTC中，MET扩增和EGFR过表达与肿瘤体积大（P=0.029和P=0.014）、组织分化差（P=0.015和P=0.023）、pT分期晚（P0.001和P=0.003）、淋巴结转移（P=0.029和P=0.012）和美国癌症联合委员会（AJCC）分期晚（P0.001和P=0.004）显著相关。EGFR在浸润性或肿块型组织中过表达（P=0.025）。HER2扩增与肿瘤体积大（P=0.031）、淋巴结转移（P=0.037）和AJCC分期晚（P=0.025）显著相关，但与组织分化差无关（P=0.514）。 此外，MET、HER2和EGFR的扩增和过表达星空体育登录入口 星空体育在线官网与其他组织学类型（如腺鳞癌或肉瘤样癌）显著相关（P= 0 .025、 0 .029和 0 .001）。 在GBC组中，MET扩增还与肿瘤体积大、组织分化差、pT分期晚、淋巴结转移、AJCC分期晚和神经周围浸润显著相关（所有P 0 .05）。 HER2扩增与组织学类型相关（P= 0 .024），但与肿瘤体积、淋巴结转移或AJCC分期晚无关。 EGFR过表达与组织学类型、组织学分级差、pT分期晚、淋巴结转移和AJCC分期晚显著相关（所有P 0 .05）。 在pCCA组中，HER2扩增与淋巴结转移（P= 0 .034）和AJCC分期晚（P= 0 .010）显著相关，但其他基因与临床病理因素之间无关联。 在iCCA组中，MET扩增与pT分期晚（P=0.003）和AJCC分期晚（P= 0 .011）显著相关。 其他基因与临床病理因素之间无显著关联 。
在GBC组中，对所有患者的一般预后因素进行单变量分析时，观察到了类似的结果。MET扩增与OS显著相关（P=0.029）。HER2扩增与OS和RFS均显著相关（P=0.026和P=0.010）。通过单变量分析，GBC中EGFR过表达与生存之间未发现统计学意义。
在iCCA组中，MET扩增与OS之间存在显著相关性（P=0.014），但与R星空体育登录入口 星空体育在线官网FS无显著相关性。EGFR过表达与OS无显著相关性，但有预后更差的趋势。在pCCA组中，任何基因表达与OS或RFS均无统计学显著性。
在多变量模型中，通过Kaplan-Meier分析证实了组织学分级在预后中的作用，该分析显示BTC的OS显著缩短。在BTC和GBC组中，MET或HER2扩增在多变量分析中并未显示出生存差异。在所有患者和GBC组中，HER2和EGFR双阳性的患者OS和RFS均显著缩短。虽然进行了多变量分析，但并未发现具有统计学意义的关联（数据未显示）。在生存率（OS和RFS）与RTK阳性任何其他组合之间也未观察到相关性（数据未显示）。
在BTC、GBC、pCCA和iCCA中MET基因扩增率分别为15.7%、19.0%、3.4%和14.8%，而HER2基因扩增率分别为22.4%、27.2%、17.2%和3.7%。MET和HER2蛋白表达与其基因扩增状态显著相关。RTKs与不良临床病理特征（如pT分期晚和淋巴结转移）显著相关。MET扩增（P=0.024）和EGFR过表达（P=0.045）患者的OS显著缩短。在所有患者组中，RFS与HER2扩增（P=0.038）和EGFR过表达（P=0.046）显著相关。HER2和EGFR双阳性患者的OS和RFS均显著缩短。RTK扩增或过表达与不良临床病理特征相关，EGFR和HER2双阳性患者的OS显著缩短。这些结果表明，RTK可能是BTC的潜在治疗靶点，凸显了在共表达情况下针对多种RTK而不是依赖单一疗法的重要性。总体而言，这些发现对BTC精准医疗具有重要的临床意义。
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