EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在进行初始靶向治疗后，耐药和肿瘤进展问题一直是临床诊疗管理巨大挑战之一。为了解决酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药问题，研究者在针对耐药机制不断探索的同时，也对EGFR-TKI进行着不断地更新优化。目前，三代EGFR-TKI奥希替尼（点击查看更多用药信息）已经成为EGFR突变NSCLC治疗的优先选择。
但在奥希替尼出现耐药后，患者往往需要面对后线治疗选择匮乏的治疗困境。那么，
接下来，小编将从耐药机制出发，整理多项最新国际研究数据，对奥希替尼耐药后的治疗策略进行梳理和总结。
奥希替尼既可以用于EGFR突变患者的一线治疗，也可以用于一代、二代TKI耐药后T790M突变的后线治疗。虽然具备确切的治疗获益和可耐受的安全性，但其获得性耐药的问题仍然难以避免。并且一线、二线治疗的耐药机制上存在差异，进一步分为在靶耐药、脱靶耐药、表型转化和不明原因的耐药。
针对奥希替尼耐药之后复杂多变的机制，研究人员进行了大量的研究，对于耐药后的治疗策略从潜在治疗靶点、创新药物疗法等方面进行了探索。
对于奥希替尼一线治疗后耐药的人群，接受间隔化疗或可消除耐药性克隆，实现奥希替尼辅助治疗的再敏感。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，公布了一项单中心回顾性研究[2]，为我们评估了奥希替尼再挑战的可能性。研究者筛选了2010年1月至2022年12月期间符合要求的17例患者，结果发现，
在此期间，所有患者均接受了化疗，2例（12%）接受了免疫单药治疗，3例（18%）接受了ADC类药物治疗，1例（6%）接受了TKI治疗。其中2例（13%）患者达到部分缓解（PR），6例为疾病稳定（SD），最佳缓解为38%。
10例（59%）患者接受奥希替尼再挑战的时间超过3个月，6例（35%）患者接受奥希替尼再挑战的时间超过6个月。研究表明，奥希替尼再挑战作为一种潜在治疗选择，仍然需要进一步明确耐药机制从而筛选出最佳获益人群。
2023 世界肺癌大会（WCLC）中，FLAURA2研究公布的亚组分析结果[5]显示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药可为中枢神经系统（CNS）转移、L858R突变的预后不良的患者带来明显获益，中位无进展生存期（mPFS）提升约11个月（L858R突变：24.7 vs. 13.9个月，HR=0.63；CNS转移：24.9 vs. 13.8个月，HR=0.47）。
2023 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，针对CNS结果的详细报告[6]显示，在CNS全亚组分析中，联合方案的CNS mPFS首次突破30个月（30.2 vs. 27.6个月, HR=0.58），59%的患者实现所有已知颅内灶的完全消失（59% vs. 43%）。
这也成为了奥希替尼最常见的耐药机制之一。为了解决这一耐药治疗的瓶颈，目前已有多项研究证明了赛沃替尼联合奥希替尼在治疗奥希替尼一线治疗耐药后合并MET扩增的NSCLC的良好疗效及安全性。根据INSIGHT 2研究[3]的结果显示，MET-TKI联合奥希替尼方案在一线奥希替尼耐药后合并MET扩增晚期NSCLC患者中客观缓解率（ORR）达到50%，中位缓解持续时间（mDoR）为8.5个月，mPFS为5.6个月，对于一线奥希替尼治疗耐药的患者具有重大的临床意义。
作为一项II期、单臂试验，在SAVANNAH研究[4]中，首次对赛沃替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼治疗进展后MET扩增和/或过表达晚期NSCLC的疗效及安全性进行了探索。研究结果显示，MET高扩增和/或高过表达的晚期NSCLC患者对联合疗法具有更好的治疗获益。在中位随访时间13个月中，108例MET高扩增和/或高过表达水平（FISH10+和/或IHC90+）患者中，
在既往未接受过化疗的87例患者中，ORR达到了52%，mDoR为9.6个月，mPFS为7.2个月。
随着更多相关研究结果的陆续公布，该联合疗法有希望为更多的肺癌患者带来治疗获益。
在2024年欧洲肺癌大会（ELCC星空体育 星空体育平台）上，AK112联合化疗治疗晚期NSCLC的II期研究（AK112-201）公布了EGFR-TKI耐药队列的最新生存数据[5]，在中位随访时间25.8个月中，AK112联合化疗治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的ORR为68.4%，疾病控制率（DCR）为94.7%，中位PFS为8.5个月，而中位OS则达到了22.5个月。
在这部分患者当中，接受HER3-DXd治疗（5.6mg/kg，Q3W）持续治疗5.5个月后，
安全性方面，以血液学和消化道反应最为常见，通常发生于治疗早期，剂量调整和支持性护理干预后均取得有效缓解，安全性可控。此外，在2023年ASCO上，还报道了一项EGFR+HER3双靶ADC BL-B01D1治疗实体瘤的I期研究数据。入组的38例经治EGFR阳性NSCLC患者均接受过靶向治疗，其中89%为三代TKI（奥希替尼、阿美替尼等），观察结果显示，
在2023年ASCO大会上，根据SYMPHONY研究结果显示，四代EGFR-TKI BLU-945 作为单一疗法 (n=112) 或联合奥希替尼 (n=55) 治疗晚期、奥希替尼耐药、EGFR突变阳性NSCLC展现出了良好的安全性。无论是单药还是联合奥希替尼，BLU-945均显示出良好的抗肿瘤活性，且较高剂量BLU-945的抗肿瘤活性更强。
并且在使用奥希替尼作为最后治疗方案的患者中观察到更多的患者出现肿瘤缩小，在持续的剂量递增过程中，10例患者达到部分缓解（PR），其中4例已确认。随着后续研究数据的公布，BLU-945有希望成为三代TKI耐药患者继续后线治疗的希望之选。
高水平的MUC1 mRNA和MUC1-C蛋白表达与EGFR突变NSCLC患者的不良预后相关，MUC1-C是奥希替尼耐药的常见效应物，也是治疗奥希替尼耐药NSCLC的潜在靶点。此外，ST3GAL4作为一种唾液酸转移酶，可以催化受体蛋白酪氨酸激酶的末端聚糖唾液酸化，进而修饰N785上的MET糖基化，拮抗k48相关的泛素依赖性MET降解，从而激活MET及其下游增殖信号通路，在体内和体外诱导对奥希替尼的获得性耐药性。并且ST3GAL4通常在对奥希替尼发生不明原因耐药的患者中过表达。
并且在体内和体外试验中均取得了阳性结果。这一发现为布加替尼靶向ST3GAL4从而克服奥希替尼耐药性提供了新的策略[8]。
近日，欧洲药品管理局（EMA）批准埃万妥单抗（EGFR-MET双抗）联合化疗用于晚期NSCLC患者TKI治疗失败后的进一步治疗。此次获批是基于III期MARIPOSA-2试验[9]的结果，该研究共入组了657例局部晚期或晚期NSCLC患者，均携带EGFR19或21突变，且已经对奥希替尼产生耐药和肿瘤进展。所有患者随机分为3个治疗组：埃万妥单抗联合化疗组、Lazertinib组和单纯化疗组。
埃万妥单抗联合化疗的患者，平均肿瘤控制时间为6.3个月，而单纯化疗组仅为4.2个月。埃万妥单抗联合化疗的患者中，有64%的人肿瘤大幅缩小或消失。而单纯化疗的患者中，这一比例仅有36%。此外，埃万妥单抗联合化疗组患者，平均脑转移控制时间为12.5个月，单纯化疗组仅为8.3个月，联合治疗对脑转移的疗效更佳。
关于奥希替尼在EGFR突变NSCLC治疗中的多种耐药机制还需要大量的探索性研究加以明确，随着研究的不断深入，肺癌患者的靶向治疗获益必将会取得突破性的进展。我们也期待EGFR-TKI获得性耐药的治疗难题能够从根本上得到解决。
奥希替尼相关不良反应、联合用药方案、剂量调整指南以及更多注意事项，你了解吗？
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