随着肥胖及糖尿病在全球范围内的广泛流行，胰岛素抵抗这一医学术语逐渐家喻户晓，但人们对其认知仍然笼统和模糊，仅仅停留在疾病指标这个粗略概念上。在微观层面上，生物学家对胰岛素信号通路进行了详细的研究并获得了分子间相互作用网络的拓扑结构，但对这个网络如何运作以实现其生物学功能尤其是如何产生胰岛素抵抗知之甚少。
近年来，人们从生物学多个层面对胰岛素抵抗进行了深入研究。通过对胰岛素信号通路进行数学建模及分析，人们发现胰岛素抵抗的微观基础是细胞对胰岛素的阈值响应，即胰岛素需要克服这个阈值才能发挥效星空体育官方入口 星空体育官网能，这个开启阈值可以作为胰岛素抵抗的微观定义。开启阈值的存在限制了肌肉等组织对血糖的提取，从而将血糖优先供给不需要胰岛素就能提取血糖的脑细胞，
因此，胰岛素抵抗首先是一个不可或缺的生理机制。阈值的存在推迟了肌肉等组织对血糖的提取，照理说存在着高血糖的风险；有趣的是，这个迟滞反而使得机体能够以最快的速度提取血糖，这是因为在延迟等待过程中葡萄糖在血液中积累到很高的浓度，这样阀门打开后效率最高。这个“迟滞却更快”与成语“欲速则不达”相得益彰，异曲同工。除了葡萄糖调控以外，胰岛素抵抗在脂肪调控中也起着决定性作用，是体脂量的设定点。这些研究不仅发现了胰岛素抵抗是机体能量代谢的定海神针，而且逐渐勾勒出了胰岛素抵抗的微观图像及动态特征（阈值可调的双稳态响应）。然而，这些前沿理论研究一直未获得实验证实。
该论文公布了验证胰岛素抵抗可调阈值假说的实验细节，这与王冠宇团队近期发表于 iScience 期刊的论文【2】一起，呈现了如何通过高分辨率活细胞成像实现胰岛素抵抗的微观刻画及动态表征，并最终发现单细胞应答胰岛素刺激的动态全景及揭示其阈值响应迟滞特征的详细过程。
通过综合前人的研究，研究团队提出细胞胰岛素响应具有开启和关闭两个阈值，它们取值范围的不同搭配可产生三种不同的反应模式：当胰岛素浓度小于（大于）关闭（开启）阈值时，细胞的响应是全无（全有）；当胰岛素浓度介于关闭和开启阈值之间时，响应遵循原先的状态，可以是全无也可以是全有（双稳态）。
研究团队使用胰岛素刺激单个C2C12肌管来测试双稳态，并通过荧光共振能量转移（FRET）检测已转染到肌管中的生物传感器发生的反应（Akt磷酸化）。生物传感器具有多个组件，包括作为供体荧光团的增强型青色荧光蛋白（ECFP）、作为受体荧光团的黄色荧光蛋白（YPet）变体，以及包含肽链SGRPRTTTFADSCKP的Eevee接头，该肽链是源自人类糖原合酶激酶3β（GSK3β）的磷酸化Akt（pAkt）的优化底物。当Akt未被磷酸化时（默认条件），供体和受体荧光团之间的距离超出Förster半径，从而阻止显著的能量转移。一旦Akt在胰岛素刺激下发生磷酸化，SGRPRTTTFADSCKP也会随之磷酸化，从而引起构象变化，使供体和受体足够接近以产生FRET，即从供体到受体的非辐射能量转移，从而检测到细胞胰岛素反应（Akt磷酸化）。FRET的强度与肌管中磷酸化Akt分子数量成正比。
该方案被证明是一种功能强大、用途广泛 的工具，可用于研究细胞内动力学，包括胰岛素信号动力学的复杂细节。尽管针对C2C12衍生的肌管进行了优化，但研究团队展示了其在其它细胞系中也能成功应用，从而证明其广泛的实用性和促进我们对细胞过程理解的巨大潜力。
该论文第一作者为香港中文大学（深圳）医学院的Javed Akhtar博士，通讯作者为王冠宇教授。
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