导读：尽管信使RNA翻译受到严格调控以保持蛋白质合成和细胞内稳态，但在几种癌症中，长期暴露于干扰素-γ (IFN-γ)可通过吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)-犬尿氨酸途径导致色氨酸(Trp)短缺，从而通过核糖体移码和色氨酸-苯丙氨酸(WF)密码子重置事件促进异常肽的产生。然而，Trp缺失对胃癌(GC)中核糖体误译导致的异常肽产生的影响尚不清楚。
胃癌(GC)是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在全球所有癌症中具有较高的死亡率和发病率。大多数胃癌患者确诊时已处于晚期，5年总生存率仅为30%。近年来，以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的免疫治疗为胃癌带来了重要的临床突破。然而，只有一小部分胃癌患者对免疫治疗敏感并从中获益，胃癌患者的预后仍然较差。因此，明确胃癌免疫微环境的特征，揭示胃癌免疫治星空体育登录入口 星空体育在线官网疗耐药的机制迫在眉睫。
癌症基因组图谱(TCGA)网络将胃癌分为4种不同的基因亚型，包括微卫星不稳定/不稳定(MSI)、基因组稳定、染色体不稳定和eb病毒(EBV)阳性。值得注意星空体育登录入口 星空体育在线官网的是，ebv阳性胃癌以免疫炎症为特征，表现为大量的B细胞和T细胞浸润。与ebv阴性胃癌相比，ebv阳性胃癌对免疫治疗有更好的反应和更好的生存，这可能与其丰富的浸润淋巴细胞和更高的PD-1表达有关。因此，全面了解以EBV阳性胃癌为切入点的免疫治疗反应，有望提高免疫治疗效果，改善患者生存。
研究人员观察到虽然色氨酸水平无显著差异，但WF替代物的丰度仍存在差异，这表明可能存在其他机制调节WF替代物的产生。为了进一步探索这一可能性，研究人员分析了GC组织中WF丰度最高和最低的6例样本。在RNA测序中，获得了1008个显著差异表达基因，包括967个上调基因和41个下调基因。基因富集分析显示，DEG主要涉及DNA复制、病毒致癌、癌症微小RNA和癌症途径，表明WF替代物的产生可能与癌细胞增殖有关。然后，研究人员进行了GSEA以阐明与WF替代物相关的癌症相关途径。如图1D所示，高和低WF替代物组之间的Akt-mTOR-eIF4E和mRNA翻译途径的GSEA图。这些结果进一步得到了基于CPTAC-STAD数据集的KEGG富集分析的证实。mTOR途径是哺乳动物细胞中多种生物学功能和信号通路的核心调节因子，其中eIF4E是mTOR下游的关键因子之一，促进蛋白质合成。有趣的是，eIF4E是翻译起始的限制性因子，在多种癌症类型中，过表达或超活化eIF4E与恶性转化有关。蛋白质印迹法分析显示，高WF组（T4-6）的mTOR（p-mTOR）、4EBP1（p-4EBP1）和eIF4E（p-eIF4E）的磷酸化水平显著高于低WF组（T1-3）。基于这些证据，研究人员提出一种假设：mTOR-eIF4E途径的超活化通过加速EBV阳性GC的蛋白质合成，增加了WF替代物的产生。
由于EIF4E在胃癌中的作用尚未完全阐明，研究人员首先试图探索EIF4E是否在胃癌中具有促癌作用。研究人员采用小干扰RNA(siRNA)技术抑制HGC-27和MKN-45细胞中的EIF4E表达。通过qRT-PCR和蛋白质印迹分析确定每个siRNA的敲低效率。值得注意的是，EIF4E敲低对IDO1表达没有影响。然后，使用克隆形成实验、Cell Counting Kit-8(CCK-8)分析和迁移实验评估HGC-27和MKN-45细胞在EIF4E敲低后其增殖、迁移和侵袭能力的变化。正如预期的那样，EIF4E沉默的细胞显示出显著更慢的增殖速度。迁移实验表明，EIF4E敲低显著抑制HGC27和MKN45细胞的迁移和侵袭，P均0.01)。这些结果验证了EIF4E在胃癌中的促癌作用。
总之，研究人员观察到一种特定的密码子重排现象，即色氨酸（Trp）耗竭导致的WF替换，在EBV阳性胃癌中非常常见。特定的微环境（大量浸润肿瘤的淋巴细胞）通过IFN-γ/IDO1途径消耗Trp。进一步分析高WF替换组和低WF替换组mRNA表达谱的差异表明，mTOR/eIF4E通路的激活促进了异常WF肽的产生和展示。令人惊讶的是，尽管mTOR/eIF4E通路是EBV阳性胃癌的关键驱动因素，但它也促进了大量异常WF肽的产生，这暴露了胃癌致命的缺陷，增加了它们对免疫系统的敏感性。因此，这些结果表明，EBV阳性GC患者中mTOR/eIF4E通路过度激活的患者最有可能从抗肿瘤免疫治疗中获益。
虽然由密码子重排产生的WF肽类只是氨基酸缺乏时mRNA翻译广泛失衡的副产品，但它们通过减少由核糖体碰撞产生的应激信号来刺激肿瘤发生。因此，癌症发生过程中的蛋白质合成紊乱可能导致增强的核糖体碰撞事件，产生抑制肿瘤进展的应激信号。研究人员推测，在EB病毒感染后，mTOR/eIF4E通路可能会被激活到不同程度，从而促进异常肽类的产生。在EBV阳性GC的发生和发展过程中，密码子重排事件似乎缓解了受压肿瘤细胞的细胞周期停滞和分化信号。研究人员进一步预测，在EBV阳性GC中，氨基酸剥夺治疗可能通过刺激异常蛋白质的合成来增强免疫治疗的敏感性。
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