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怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇
发布:2024-07-28 10:35:22 浏览:

  如何快速判断一个靶点的开发潜力?通过细胞试验验证?动物试验验证??还是 PPT 里提到的 Pharma. 正在做,而在中国,我们是前三?!这种侧面验证法······

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图1)

  靶点就像自己的孩子一样,大家都望子成龙,望女成凤。到现在,让这些靶点诞生的父母们还有多少人在勤勤恳恳的开发孩子的潜力,不得而知。又有多少真正具有临床开发潜力的,不得而知。

  但!真实世界的数据永远是最大的参考对象。合成致死有很多种,比如下方的这种最基本的类型,对于癌细胞而言,两个基因的功能不能同时缺失,否则就会导致死亡。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图2)

  真实世界中,肿瘤中确实没有发现两个基因同时缺失的情况,那就具备临床开发潜力。

  但是,如果两个基因经常会同时发生同源缺失,或者失活突变,那这个孩子就只能成为父母口中的“好孩子”,而不是大家眼中的好孩子。

  如果只是极个别的现象,那也具备临床潜力,这些例外的现象还为将来药物耐药性的后续开发奠定了基础。

  cbioportal,一个交互网站,不需要具有高级的生物信息学技能,就能访问各种数据,进行分析。比如,选择 ICGC/TCGA —— Query by Gene。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图3)

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图4)

  来自线 个样本的数据就被呈现出来了。所有患者中,PARP1 变化占比 11%,BRCA1 变化占比 5%,其中以扩增、错义突变、同源缺失以及截断突变等为主。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图5)

  进一步放大可以看到细节,比如 DO52643 和 DO218173 这两个病人,呈现 BRCA1 同源缺失(蓝色),PARP1 扩增(红色)。对应最前面的三个患者,PARP1 发生同源缺失(蓝色),BRCA1 没有任何变化(灰色),功能仍然保持。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图6)

  其他 BRCA1 发生框移突变和错义突变的,PARP1 都是扩增。这种就很好的侧面验证了 PARP1 和 BRCA1 这种同源重组缺陷的合成致死效应。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图7)

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图8)

  另外一种合成致死对类型,一个基因的扩增和另外一个基因功能的丧失导致癌细胞的死亡。典型的案例 CCNE1 扩增 和 PKMYT1 的抑制。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图9)

  可以发现 CCNE1 的变化在数据库中的占比 9%,PKMYT1 变化占比 3%,其中变化主要是扩增、同源缺失和无功能性错义突变等。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图10)

  数据库中,只有一例患者出现了例外,DO46416 这名患者 CCNE1 扩增,但是 PKMYT1 出现了同源缺失。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图11)

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图12)

  点击对应患者,可以看到更加具体的信息:癌型、其他靶点突变以及扩增情况,详细分析具体原因。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图13)

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图14)

  一个新技术的兴起,一个靶点的兴起,十数个 Biotech 的成立,大家一起炒一炒,哄一哄,氛围一起来,资方拍拍大腿,一帮队伍就拉起来了。

  有时候,虽然星空体育官方入口 星空体育官网不知道当初怎么下的决定,走上的这条路的,但是他们还是幸运的,毕竟还有那么多靶点只见于新闻,“全球首个”停留在实验室,停留在PPT。

怎么判断一个靶点的开发潜力合成致死篇(图15)

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